毒性肽破坏神经退行性疾病中的无膜细胞器

St. Jude儿童研究医院的研究人员发现了毒性蛋白质与最常见的肌萎缩外壳硬化（ALS）和额定仪性痴呆（FTD）中的毒性蛋白质相关的方式能够在细胞内能够脱气。毒性肽通过扰乱正常相变，允许膜的细胞器组装和功能的方法直接干扰这些基本隔室的组装和功能。调查结果今天在线上市细胞。

新的工作在2015年出版的圣·耶和华的一项研究中建立了一项研究。*早期的工作揭示了如何在RNA结合蛋白（HNRNPA1）中的抗突变扰动相同的相分离过程，导致膜的损伤无器材。

"Our new findings help build a more cohesive picture of the molecular mechanisms for both of these debilitating neurodegenerative diseases," said J. Paul Taylor, M.D., Ph.D., a Howard Hughes Medical Institute (HHMI) investigator and chair of the St. Jude Department of Cell and Molecular Biology. "Researchers have identified many impaired processes within the cell when these diseases strike, but it has been more challenging to unite these findings into a unified mechanism. Our results help account for the many widespread cellular abnormalities observed in both ALS and FTD and set the stage for future studies to look at new drug interventions."

ALS，也称为Lou Gehrig的疾病，是一种迅速逐步的神经系统疾病，攻击负责控制自愿肌肉的神经细胞。诊断的平均寿命是两到五年。FTD是由于脑中神经细胞损失引起的痴呆疾病。这两种神经系统疾病都没有治愈。

一段时间以来，人们已经知道，位于人类9号染色体上的C9ORF72基因在ALS和FTD中受损。“健康”基因通常有一个短的DNA序列，重复大约20次或更少。肌萎缩性侧索硬化症和FTD患者有数百甚至数千个这种重复序列，这些重复序列会产生二肽重复蛋白。在两种疾病的果蝇模型中，研究人员发现了两种含有精氨酸的蛋白质，它们的毒性特别大。当科学家观察这些蛋白质在果蝇系统中的影响时，发现组织退化是严重的。

“泰勒说，”对薄膜细胞器更加有效的毒素来说，“自然”是更加有效的毒素，“泰勒说。该团队继续系统地查看所有蛋白质和其他小分子（互联蛋白酶），这些高毒性的二肽重复蛋白质与人细胞相互作用。“我们的实验表明，含有毒性精氨酸的肽显着与RNA结合蛋白质和多种膜细胞器的组分相互作用，”添加泰勒。

在进一步的实验中，毒性肽被发现可以改变含有低复杂度序列区域的蛋白质的相分离。“带有这些区域的蛋白质属于一类本质上紊乱的蛋白质，它们约占人类蛋白质组的三分之一，”合著者、圣犹大结构生物学系的Richard Kriwacki博士说。“由于它们的生物学意义和与疾病的联系，我们最近成立了一个合作研究联盟，以更详细地了解这些蛋白质的生物学特性。”该联盟由圣犹大大学的研究人员以及普林斯顿大学(Princeton University)和圣路易斯华盛顿大学(Washington University in St. Louis)的合作者组成，将结合生物物理和细胞生物学研究，以加速研究内在无序蛋白质经历相分离。最终，这项工作应该有助于科学家对通过改变这种关键生物过程而产生的疾病的新疗法。

薄膜的细胞器依赖于涉及蛋白质中低复杂性域的相互作用的相转变介导的组装。“在目前的研究中的一个例子中，我们针对毒性肽的靶标进行了精确定位蛋白质磷素或NPM1，”Kriwacki表示。NPM1用作将蛋白质和RNA在核仁中含有蛋白质和RNA的胶水，这是替代液体的膜的细胞器相分离核糖体是合成细胞内所有蛋白质的分子工厂，它是核糖体生物发生的部位。

“我们的研究结果将来自ALS和FTD的有毒二肽进行了深刻的干扰相变以及许多跨膜的功能细胞器功能的损害。除了核仁之外，这包括对压力颗粒，核斑点，CAJAL机构和其他细胞器的损害，“St. Jude的研究科学家Hong Joo Kim表示，其中一项研究的引导作者之一。

关闭这些相互作用的循环应该有助于研究人员更详细地了解神经疾病的机制，并帮助他们找到可能的疾病目标，以便进行未来的研究和干预措施。

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