利用基因组编辑技术揭示白血病细胞的脆弱性

来自威康基金会桑格研究所的研究人员及其合作者采用了CRISPR基因编辑技术，并使用它来寻找急性髓系白血病(AML)的新治疗靶点。在今天发表的研究中细胞报告该研究团队发现了大量可以作为抗AML治疗潜在靶点的基因，并描述了抑制其中一个基因KAT2A是如何在不伤害非白血病血细胞的情况下破坏AML细胞的。

AML是一种激进的癌症。癌细胞在骨髓中挤出了健康的细胞。它们繁快地繁殖并干扰骨髓制备正常血细胞的能力，导致危及生命的感染和出血。主流AML治疗几十年没有改变，三分之一的人在癌症中少于一个。

为了确定治疗AML的新方法，该团队使用CRISPR-CAS9基因编辑技术对筛选脆弱点的筛选细胞。该技术可用于破坏细胞基因组中的靶向基因。为实现目标，该团队精致了一种CRISPR-CAS9技术，以便单独损害白血病细胞基因组中的所有基因。这允许它们识别其破坏对AML细胞生长和存活的那些基因。

Sanger Institute的联合项目领导者Kosuke Yusa博士表示：“之前的研究表明原则上的证据，但这是识别AML遗传脆弱性的第一次系统试图之一。我们改善了CRISPR-CAS 9技术。看看实际杀死细胞的东西。Carrpr在癌症研究中成为一种强大的技术，因为它克服了早期工具的一些局限性。“

人类基因组含有大约20,000个基因，通过精炼CRISPR-CAS9技术并使用它来筛选白血病基因组，该团队未发现大约500个基因的目录，这对于癌细胞存活至关重要，包括可能设计200多种药物的基因。虽然包括DOT1L，BCL2和MEN1在内的这些基因已经建立了治疗目标，但大多数是新的，开辟了对疾病有效治疗的许多新的可能性。

研究人员选择了KAT2A基因进行进一步研究，以证明他们的发现的有效性。通过使用基因和药物技术抑制KAT2A，他们发现基因的破坏会降低AML细胞的生长和存活，但不会降低正常血细胞的生长和存活。

该论文的第一作者、来自桑格研究所的康斯坦蒂诺斯·泽勒皮斯博士说:“这是一个令人兴奋的发现，因为KAT2A抑制作用于许多具有不同基因型的原发性AML细胞。虽然需要对该基因进行更深入的研究以了解其临床应用潜力，但我们发现靶向KAT2A可以在实验室中破坏AML细胞，同时保留健康细胞血细胞。"

然后，该团队通过从转基因小鼠中的白血病细胞中断kat2a基因，并观察对癌症的影响，验证了这一发现。当Kat2a基因被破坏时，他们发现小鼠活得更长。

Sanger Institute和顾问血液学家NHS Trust的联合项目领导者George Vassiliou博士表示：“这项研究导致了未来AML疗法的许多潜在基因靶标，我们正在向其他研究人员提供探索。现在需要调查Kat2a的抑制作用作为治疗策略急性髓系白血病，有更多的候选人通过白血病研究界追求。我们的希望是，这项工作将导致对AML的更有效的治疗，这将改善患者的生存和生活质量。“

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