时差和肥胖导致肝癌的途径相似

自1980年以来，最常见的肝癌类型肝细胞癌的发病率增加了近三倍，与肥胖相关的肝病是病例增加背后的驱动力之一。贝勒医学院的研究人员现在正在研究其他生活方式因素如何影响你的健康。通过小鼠实验，科学家们发现，反复倒时差会增加与肥胖相关的肝脏疾病和肝癌的风险。该研究发表于11月23日癌症细胞．

“肝癌在全球范围内呈上升趋势，在人体研究中，我们现在看到患者可以从脂肪过多发展到癌症肝脏疾病来肝癌没有任何中间步骤，如肝硬化，”分子和细胞生物学教授大卫·摩尔说，他与贝勒大学的付隆宁副教授共同领导了这项研究。“我们知道我们需要一个动物模型来检验这种联系，傅实验室的研究发现，长期倒时差的小鼠患肝癌的方式与肥胖人类的非常相似。”

当我们暴露在光线下时，我们大脑中的生物钟会重置。当我们经常穿越不同的时区，上夜班，或者强迫自己在正常的睡眠时间保持清醒时，我们的中央时钟就会被长期打乱。这种干扰也延伸到其他组织中由中央时钟控制的时钟。

通过改变每周夜间开灯和关灯的时间，研究人员模拟了喂食健康饮食的正常小鼠的慢性时差反应。他们发现，这些小鼠体重和脂肪增加，并患上了脂肪肝，在某些情况下，这种疾病会发展为慢性炎症，最终导致肝癌

倒时差的老鼠失去了正常的控制肝脏代谢．这不仅包括脂肪的积累，还包括胆汁酸的增加，胆汁酸是由肝脏产生的，帮助我们消化食物。早期的研究已经将高胆汁酸水平与肝癌联系起来，不仅在小鼠身上，在人类身上也是如此。

研究人员发现，生物钟紊乱激活了两个核受体，有助于调节肝脏胆汁酸代谢。缺乏FXR受体的时差小鼠胆汁酸水平更高，肝癌发病率更高。FXR受体能将肝脏胆汁酸水平保持在正常生理范围内。缺乏一种叫做CAR的受体的老鼠，这种受体调节胆汁酸分解，也被认为会促进肝癌，没有得到任何治疗肝肿瘤．

在人类中，这些受体以类似的方式工作。贝勒医学院的科学家没有直接研究人类的时差反应。但有证据表明，睡眠中断会增加两者脂肪肝以及人类患肝癌的风险，他们假设生活方式的改变会导致慢性时差反应，也会破坏人体内部的稳态，增加人类患肝癌的风险。

“最近的研究表明，超过80%的美国人采取的生活方式导致他们的睡眠时间表被长期打乱，”付隆宁说。“这在其他发达国家也达到了流行水平，与此同时，肥胖和肝癌风险也在增加。”

科学家们希望继续他们的研究，以进一步检查与核受体相互作用的药物是否有助于防止时差的影响胆汁酸肝脏中的水平，最终目标是潜在地将它们用作预防人类肝癌的药物策略。

摩尔说:“这个实验让我们把已经存在的几个线索放在一起，得出了这个结论。”“我们认为，大多数人听到长期时差反应足以诱发肝癌时会感到惊讶。”

傅补充说:“对我们来说，我们的结果与我们对这些受体的已知情况是一致的，但它们肯定地表明，单是慢性昼夜节律紊乱就会导致这些受体的功能障碍。”“因此，维持体内生理稳态对抑制肝脏肿瘤非常重要。”