隐性基因单突变增加早期帕金森病发病风险

由佛罗里达州梅奥诊所(Mayo Clinic)的科学家领导的一项由7个国家的32名研究人员合作的研究发现了一种基因突变，他们说，这种突变可能会让帕金森症(Parkinson’s disease)的发病时间提前。

主要研究发表于大脑，因为风险来自于pten诱导的假定激酶1 (PINK1)基因的单一突变。研究人员曾认为，这种罕见的帕金森氏症只有当一个人的PINK1等位基因(分别来自父母)都有突变时才会发生。

“我们知道，如果你在PINK1的两个副本中都有突变，那么帕金森病的发病年龄通常小于45岁。这项研究表明，如果一个人只遗传了一个PINK1基因的特定突变，那么这种疾病可能在55岁左右发生。相比之下，最常见的非家族性帕金森氏症在65岁左右开始发展。”

遗传学研究表明，单个突变的PINK1等位基因可能会带来极大的患病风险。施普林格博士说，临床生物学家、结构生物学家和细胞生物学家，以及遗传学家和来自数千名受影响患者的数据，经过“非常有效的协同”努力，证明了它是如何导致疾病早期发展的。

“需要真正的国际合作才能解决这个难题，”他说。

PINK1与另一个基因PARKIN协同工作，以确保这一点线粒体在神经元中保持健康。线粒体是细胞的动力装置，许多大脑疾病，包括帕金森氏症，都以神经元能量生产中断为特征。

当这两种基因的蛋白质发挥作用时，它们共同工作以确保安全地处理细胞中受损的线粒体。它们通过产生一种蛋白质标记物来标记需要被破坏的线粒体。这个过程是一个复杂的线粒体“质量控制”系统的一部分。

施普林格博士说:“线粒体就像一个细胞的核电站，当它们正常运行时，会提供惊人的能量。”“但是，一旦出现问题，对脑细胞来说可能是灾难性的，会导致神经退化。”

两个PINK1等位基因(或副本)或两个PARKIN等位基因的突变意味着PINK1-PARKIN通路无法发挥作用，受损的线粒体在神经元中积累，导致神经元死亡。

该研究表明，PINK1的一个副本中的一个特定突变(p.G411S)通过抑制其他健康PINK1等位基因产生的蛋白质，严重损害了这一相同的通路。施普林格博士说:“这种罕见的突变产生了巨大的影响，剩余的功能性PINK1蛋白水平不足以应对受损的线粒体。”

他说，这些发现可能会对其他神经退行性疾病产生影响，其中许多疾病以线粒体损伤为特征。

这项研究始于基因发现，当时该研究的主要作者之一，瑞典Skåne大学医院神经内科的安德烈亚斯·普施曼(Andreas Puschmann)是梅奥诊所的访问科学家。另外的结构和细胞生物学数据为解释观察到的现象提供了迫切需要的机制。

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