对新发现的预后不佳的白血病亚型发现潜在的靶向治疗

由圣裘德儿童研究医院调查人员领导的国际研究团队已发现急性淋巴细胞白血病（全部）的新高危亚型以及可能的有针对性的治疗的细节。调查结果今天在科学期刊上出现自然通讯。

该亚型的特征是染色体重排，涉及MEF2D基因和六个伴侣基因之一，通常是BCL9基因。它被称为mef2d重排ALL。

“MEF2D是在正常发展期间对其他基因表达的转录因素，”ST.Judencocal系的成员，M.D.MBBS，M.D.MBBS。“我们发现MeF2D染色体重排破坏了这些基因的表达，并为至少一种靶向治疗，药物Panobinostat创造了脆弱性。”

对1700多名儿童、青少年和成人ALL患者的基因组分析发现42例MEF2D重排。研究人员计算出，mef2d重新排列的ALL占所有遗传基础未知病例的近30%的5.3%。mef2d重排亚型最常发生在青少年中，与其他一些ALL亚型相比，与生存降低相关。

Panobinostat抑制了一系列蛋白质的活性，包括HDAC9。研究人员表明，MeF2D重新排列的白血病细胞产生了高水平的HDAC9。研究者在实验室测试了Panobinostat，发现该药已停止了人MeF2D重新排列的白血病细胞的增殖。

已知Panobinostat和类似的药物具有广泛的抗肿瘤活性，目前正在在不同类型的白血病和淋巴瘤的疗法中进行测试。Mullighan表示，MeF2D重新排列的白血病细胞对Panobinostat敏感，这表明药物可能以更具靶向的方式抵抗细胞以重排。

“如果单独或联合治疗的进一步测试Panobinostat，请证实抗增殖活动将为患者临床试验的基础，特别是高危疾病的患者或已经复发的人进行了患者，”他说。

在这项研究中，研究人员对560名ALL患者的RNA进行了测序，以发现基因变化，特别是驱动肿瘤生长的染色体重排。1164例患者的RNA测序结果证实了这一发现。

2例也进行了全基因组测序(WGS)。WGS检查编码生命所需的一整套指令的DNA序列。RNA测序提供了基因组中哪些基因正在表达及其表达水平的快照。这种新一代测序方法特别适合于识别新的基因重排，包括基因片段断裂时产生的融合基因，以及染色体断裂和重组时产生的融合基因。

这项研究中使用的白血病样本来自美国、加拿大和欧洲的患者，包括联邦资助的儿童肿瘤组织(COG)和其他八个机构和研究合作组织。该研究与美国国家癌症研究所的治疗应用研究产生有效治疗(TARGET)计划进行了合作。TARGET使用COG样本的基因组分析来确定治疗靶点，并促进儿童癌症更有效治疗的发展。

"Over the past decade we have learned a great deal about the genetic changes that lead to development of ALL," said co-author Stephen Hunger, M.D., of the Children's Hospital of Philadelphia and the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, and director of the TARGET/COG ALL project. "However, as this study shows, we continue to identify new subsets of ALL defined by specific遗传变化在白血病细胞中，经常提供关于治疗结果的重要信息，并确定精确药物治疗的新策略。”

除了患有mef2d重排亚型的患者，研究人员还发现了20例患有mef2d的患者染色体重排这涉及ZNF384基因和六种不同的伴侣基因中的一种。患有MEF2D和ZNF384重排的病例都具有不同的基因表达模式，建议融合是所有类型的关键驱动因素。

研究人员还显示出由MEF2D复分导致的融合蛋白导致实验室中的小鼠细胞的持续生长与正常的MEF2D或其他蛋白质相比。“这表明MEF2D融合是将正常白细胞与有限寿命转化为不朽的白血病细胞转化的关键步骤，”Mullighan说。

实验室和临床发现确定了其他区别。例如，ALL最常发生在3至5岁的儿童中。本研究中mef2d重排ALL患者平均14例。mef2d重组ALL患者的5年无癌生存率为71.6%。这比某些高危ALL亚型要好，但却落后于某些其他高危ALL亚型患者的87.3%。

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