研究揭示了男性癌症发病率高于女性的基因解释

在一项新的研究中，包括达纳-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)的研究人员在内的一组波士顿科学家从遗传学角度解释了为什么癌症在男性中比女性更常见这一由来已久的难题。

研究人员在今天发表在网上的一篇论文中报告说，女性的细胞中携带了一份额外的保护基因副本，这是防止细胞生长失控的额外防线自然遗传学．虽然不是癌症“偏向”的唯一原因男性该研究的作者来自达纳-法伯、哈佛大学和麻省理工学院的布罗德研究所以及马萨诸塞州总医院。他们报告说，在某些肿瘤类型中，多达80%的男性病例是多余的。

“几乎所有类型的癌症，男性的发病率都高于女性。在某些情况下，差异可能非常小——只有百分之几——但在某些癌症中，男性的发病率是男性的两到三倍，”丹娜法伯的安德鲁·莱恩医学博士说，他与布罗德研究所和马萨诸塞州总医院的盖德·盖兹博士共同撰写了这项研究。美国国家癌症研究所的数据显示，男性患癌症的风险比女性高20%。这意味着每年男性新增15万例癌症病例。”

尽管差距如此之大，但造成这种差异的原因一直难以辨清。莱恩说，历史上的解释——男性更有可能吸烟，并在工作环境中接触有害化学物质——已被证明是不充分的，因为即使吸烟率已经下降，职业模式也发生了变化，男性在患许多癌症方面仍然超过女性，包括一些与烟草使用有关的癌症，如肾癌、肾癌、膀胱癌和口腔癌。这种差异存在于男孩和女孩之间，也存在于男人和女人之间。

之前的研究发现，在一种类型的白血病中，癌细胞通常携带一种名为KDM6A的基因突变，该基因位于X染色体上——单一性别的染色体染色体决定一个人是男是女。(雌性细胞携带两条X染色体;男性携带一条X染色体和一条更短更小的Y染色体。)如果KDM6A是一种肿瘤抑制基因——负责防止细胞分裂失控——这种突变可能会通过破坏这种抑制系统而导致癌症。

有人可能会认为母细胞同样容易受到突变的伤害。在胚胎形成过程中，女性细胞中的一条X染色体关闭，终生处于离线状态。因此，活跃X染色体上KDM6A的突变应该会导致与男性相同的细胞分裂混乱。出乎意料的是，KDM6A突变在男性癌症中更常见。事实证明，女性细胞中失活的X染色体上的一些基因“逃脱”了休眠状态，并正常工作。其中一个被唤醒的基因恰好是KDM6A的工作副本。基因的“好”拷贝足以防止细胞癌变。

这项新研究探讨了这种现象——在闲置的X染色体上有功能完整的肿瘤抑制基因——是否构成了癌症偏爱男性细胞这一更广泛现象的基础。研究人员将这种基因称为“EXITS”，即逃避x -失活肿瘤抑制因子。

“根据这一理论，癌症在男性中更常见的原因之一是，男性细胞只需要在一个出口基因副本中发生有害突变就会发生癌变，”莱恩说。“相比之下，女性细胞需要在两个副本中都发生突变。”

为了验证这一假设，布罗德研究所的研究人员扫描了代表21种不同癌症的4000多个肿瘤样本的基因组，寻找各种类型的异常，包括突变。然后，他们检查了他们发现的任何不规则现象是在男性细胞中更常见还是在女性细胞中更常见。

结果是惊人的。在仅在X染色体上发现的近800个基因中，男性比女性更频繁地发生突变和丧失能力。在超过18000个其他基因中，没有一个在突变率上表现出性别失衡。

在男性中更容易发生突变的6个基因中，已知有5个没有X染色体失活，使它们成为exit基因的强有力候选者。

Lane说:“事实上，在男性中经常突变的基因只在X染色体上发现，其中一些已知是肿瘤抑制因子，可以避免X染色体失活，这是我们理论的有力证据。”这些文件的工作副本所提供的保护基因这可能有助于解释为什么女性和女孩的许多癌症发病率较低。”

这一发现的意义之一是，男性和女性的许多癌症可能是通过不同的分子途径发生的。为了规避女性细胞中对癌症的额外基因保护，女性的肿瘤可能会采用与男性不同的遗传回路。

为了探索这种可能性，研究作者建议未来的临床研究癌症治疗需要“统计数据支持”，即涉及足够多的患者和肿瘤组织样本，以了解男性和女性对治疗的不同反应是否是因为他们肿瘤的遗传差异。