精神分裂干细胞不能正常分化为神经元

日本理研脑科学研究所(RIKEN Brain Science Institute)的研究人员已经使用人诱导多能干细胞(hiPSCs)来识别精神分裂症患者大脑发育异常的一个特征。发表在转化精神病学该研究揭示了缺失一种已知与精神分裂症有关的特定基因是如何导致神经元分化异常，以及大脑中神经元和星形胶质细胞数量之间的不平衡。

虽然许多遗传因素都会导致精神分裂症，但22号染色体某一区域的小缺失被认为会造成特殊风险，因为该位置的几个基因参与了精神分裂症的发育和功能神经元在大脑中。为了研究精神分裂症患者的大脑发育是如何因该区域的基因缺失而改变的，吉川武夫领导的研究小组利用了现代干细胞技术。研究人员从没有精神分裂症的人和有这种缺失的精神分裂症患者身上制造出了hiPSCs，并比较了不同的hiPSCs如何发展成神经元。

吉川解释说:“当我们分析hiPSCs时，我们发现源自患者的细胞分化成更少的神经元和更多的星形胶质细胞。然后我们进一步确定这些神经源性和胶质细胞生成能力变化的分子机制。”

当研究神经元的分化时干细胞在美国，科学家们经常在培养液中产生神经球细胞群神经干细胞和祖细胞。研究小组注意到的第一件事是，患者来源的hiPSCs的神经球平均比正常的小30%。

由于神经球中的细胞可以变成神经元或胶质细胞(另一种脑细胞)，研究小组还观察了从不同组hiPSCs中发展出来的神经元和胶质细胞的比例。他们发现，与正常情况相比，患者来源的神经球分化出的神经元数量减少了10%，星形细胞数量增加了13%——一种胶质细胞。

研究人员随后将研究重点放在了该基因上DGCR8因为它位于22号染色体的特殊区域，当在小鼠中删除时，也会导致更小的神经球。后确认DGCR8与对照组相比，患者源性神经球的表达更少，他们表明其缺失与p38α蛋白的表达增加相关，而p38α蛋白已知会影响干细胞的神经/胶质能力。通过抑制MAPK14蛋白抑制p38α活性，可增加来自患者源性神经球的神经元数量，并减少星形胶质细胞的数量。

为了确定精神分裂症体内是否存在这种特征，他们检查了精神分裂症患者死后的大脑。他们发现，这些人的大脑额叶皮层中含有明显更多的星形胶质细胞标记物，而神经元标记物明显少于那些死后没有精神分裂症的人。

吉川指出:“我们使用MAPK14抑制剂改善了较低的神经源性到胶质源性的能力。”“这些结果表明，MAPK14抑制剂可能是一种有效的治疗方法，如果我们可以确定给药的适当时间，也许在精神分裂症的早期前驱期。”

然而，吉川警告说，这里发现的分子机制可能不适用于所有的精神分裂症病例。“我们来自精神分裂症患者的iPS细胞可能是一个特例，因为它们包含了22号染色体的基因组缺失，这通过MAPK14导致了神经元/星形胶质细胞发育的不平衡。然而，在更普遍的情况下，同样类型的不平衡可能会以其他方式形成精神分裂症。"