2016年12月13日

损失的高潮的关键蛋白释放了级联杆状的肿瘤形成

杆状的肿瘤是最顽固的童年癌症,科学家们一直在寻找方法来了解驱使他们的韧性,使它们不受治疗。

现在来自哈佛医学院的研究人员,圣裘德儿童研究医院和其他地方发现了一连串的分子事件,干扰的一个关键机制,调节细胞行为和控制肿瘤的形成。

杆状的肿瘤通常开始在肾脏,但他们也可以产生或迁移到大脑和其他软组织。虽然rare-they占不到2%的小儿肾脏cancers-rhabdoid肿瘤高度致命的存活率不到25%。

工作小组的报告结果发表在12月12日自然遗传学描述了一种蛋白质的损失,SMARCB1,可以破坏监管的工作机制,从而引发恶性细胞增殖失控和杆状的肿瘤的继续生存。

没有SMARCB1杆状的肿瘤细胞已经知道了一段时间,所以科学家们怀疑它发挥了作用在癌症发展。然而,多么它仍然有点难题。

这项新发现提供缺失的拼图,并揭示多么缺乏SMARCB1解锁的一系列连锁反应,最终导致细胞的损失身份和深刻的畸变细胞行为。

SMARCB1蛋白质复杂的关键组成部分被称为瑞士/ SNF,这很大程度上是作为一个肿瘤抑制。瑞士/ SNF通过改变遗传物质的包装在一个细胞的细胞核。这样的改变很重要,因为它们让DNA的蛋白质基因表达,调控细胞行为的一个基本方式,并确定细胞的身份。

“我们的研究结果揭示了长期以来的神秘杆状的肿瘤行为,”研究文章的第二作者彼得说公园,HMS生物医学信息学副教授。“他们揭示多么SMARCB1成为主角,释放了恶作剧扭曲的表观遗传变化,改变细胞的身份和燃料癌症形成。”

这些发现,研究小组说,识别可能的治疗目标和提供一个概念性的框架设计疗法。

此外,团队说,结果可能关联其他形式的癌症。

“瑞士/ SNF复杂突变发生在广泛的人类癌症我们发现可能提供远远超出杆状的肿瘤,”查尔斯·罗伯茨说,文章的第二作者,圣裘德综合癌症中心主任。

mutation-free返老还童的肿瘤

在过去的十年中,进展癌症基因组测序揭示了基因突变的癌细胞具有非常高的利率。这种易变性肿瘤转化为变形能逃避药物疗法。但是,奇怪的是,杆状的肿瘤是最基因稳定和可变的癌症,窝藏只有少数基因突变,而成百上千的其他癌症的突变。到底什么使得这些不可改变的肿瘤如此有害的,研究人员想知道吗?

基于研究结果,答案似乎lie-literally-outside肿瘤细胞的DNA和epigenome-the分离层的蛋白质和化学修饰符,坐落在DNA和可以深刻地改变其行为。

癌症的生存工具

照亮一个关键的见解的生存机制,允许杆状的肿瘤逃避身体的检查和控制。

在一系列的实验中与patient-derived杆状的肿瘤组织,研究人员表明,缺乏SMARCB1干扰瑞士/ SNF的功能。研究人员观察到缺乏SMARCB1大大减少了其他几个蛋白的水平的瑞士/ SNF复杂,严重削弱了其监管能力。

特别是SMARCB1删除干扰瑞士/ SNF结合基因开关的能力称为enhancers-snippets基因组DNA作为监管机构,以确定哪些基因被开启和哪些保持休眠状态。

有些10000 - 20000增强剂打开在任何给定细胞在任何给定的时间。因为所有细胞有机体共享相同的DNA,这些基因开关的活动是至关重要的决定哪些基因在细胞被激活产生蛋白质。换句话说,增强剂扮演着至关重要的角色在决定一个给定的身份和行为单元。

SMARCB1,实验显示,导致失活的许多常规增强剂,调节基因表达和细胞行为,同时让另一组增强剂开启。研究人员认为,正是这些“on”增强剂可能是肿瘤生长和生存的关键。

“如果出现错误决定哪些应该在增强剂,细胞失去身份,“Burak汉alv联合调查者说,一名研究助理在生物医学信息学HMS关注表观遗传调控和转录。“当这种情况发生时,在大多数情况下,细胞将意识到,有一个问题,引发self-death。但是,在罕见的情况下,增强景观中的错误会导致癌症。这是我们观察到的是发生在杆状的肿瘤形成。”