研究人员提供了一种新的抗癌药物靶点的分子画像

前所未有的癌症基因组突变酶作用于DNA的图像，为了解酶如何促进肿瘤进化和导致不良疾病结果提供了重要线索。明尼苏达大学的研究人员公布的这些图像，提供了有史以来第一张DNA和人类APOBEC3A和APOBEC3B酶之间形成的分子复合物的高分辨率图片。

这项研究今天在网上发表自然，结构和分子生物学。

这种被称为APOBECs的DNA突变酶是乳腺癌、肺癌、宫颈癌、头颈部和许多其他癌症类型突变的主要来源。

“这些酶的功能通常是保护我们免受病毒感染，”Reuben Harris博士说，他是霍华德休斯医学研究所的研究员、生物化学、分子生物学和生物物理学教授、共生会癌症中心成员、明尼苏达大学分子病毒学研究所副主任。“然而，这些酶可能会在癌细胞中发生错误调节，导致我们自己的基因组DNA发生突变。”这些突变加剧了肿瘤的进化，并促进了不良的临床结果，如耐药性和转移。”

通过一种被称为x射线晶体学的成像技术，该技术使用高能x射线束来可视化分子的原子细节，研究人员能够看到一种意想不到的DNA结合活性模式。一个独特的u型DNA构象和明确的目标胞嘧啶和邻近胸腺嘧啶碱基口袋解释了酶与肿瘤DNA相互作用留下的特定突变特征。

“我们的晶体结构和确证的生化实验显示了APOBEC3A和APOBEC3B是如何与DNA底物结合的，”Hideki Aihara博士说，他是明尼苏达大学生物化学、分子生物学和生物物理学系副教授，也是分子病毒学研究所和共聚癌症中心的成员。“这些结构显示了一种意想不到的DNA与急剧弯曲的DNA链和翻转的核苷酸的接触模式。我们的发现令人惊讶，但实际上很有意义，并解释了之前对这一蛋白质家族的许多观察。”

dna结合机制提出了阻断癌症中酶活性的方法，这可能会减缓肿瘤进化的速度。抑制APOBEC活性可使电流抗癌症治疗更有效。

工作继续采取和分析这些酶的附加肖像与不同的DNA底物，并设计策略酶抑制。

---

---