科学家开发出一种用于肌张力障碍的新药筛选工具

杜克大学(Duke University)的研究人员发现了不同形式的肌张力障碍背后的一种共同机制。肌张力障碍是一系列脑部疾病，会导致不自主的、使人衰弱的、经常疼痛的运动，包括身体不同部位的扭曲和旋转。

该杂志12月8日在线报道神经元这项研究还导致了一种新的基于细胞的筛选测试的发展，该测试正在大规模部署，以确定新的候选药物来治疗肌张力障碍．

“我们很高兴不仅发现了多种形式的肌张力障碍的一种新的潜在治疗方法，而且还发现了一种我们认为导致这种疾病的机制，”妮可·卡拉克斯(Nicole Calakos)医学博士说，她是杜克大学神经病学副教授，也是一名专门护理肌张力障碍和其他运动障碍患者的临床医生。

肌张力障碍是第三种最常见的运动障碍，仅次于帕金森病和震颤。据信每百万人中有300 - 400人患此病，在老年人中更为常见。肌张力障碍的许多不同形式包括罕见的遗传病例，如DYT1肌张力障碍，它是由单个基因的特定突变引起的，并导致儿童时期出现的严重疾病。更大比例的病例，分为非家族性肌张力障碍，没有已知的原因，往往发生在成年期。

在这项新的研究中，研究小组发现了一种将罕见的遗传性肌张力障碍与更常见的非家族性肌张力障碍联系在一起的机制。

这一发现始于6年前的一次临床观察。2009年，Calakos对她见过的一位患者产生了兴趣，这位患者患有非家族性肌张力障碍，并且在导致儿童发病的DYT1肌张力障碍的同一基因中存在罕见的变异。这种变异与DYT1突变并不完全相同，但研究团队想弄清楚它是否会导致患者的症状。

这种突变似乎导致DYT1蛋白被卡在细胞核附近，而不是它应该在细胞蛋白质制造工厂的地方内质网．这与在儿童期肌张力障碍中发现的DYT1错位相同。他们在2009年底的《医学遗传学杂志》上发表了这个案例。

Calakos说，在两种不同类型的肌张力障碍中发现相同的蛋白质位移的巧合，为思考这种疾病的新方法埋下了种子。

在这项新研究中，杜克大学神经生物学研究分析师Zachary Caffall推断，如果DYT1蛋白在细胞内的正确位置意味着健康与疾病之间的区别，那么就有可能利用突变蛋白的错位作为研究疾病的工具来寻找新的治疗方法。

这个想法有风险，但奏效了。卡法尔能够设计出一种人类细胞系，在这种细胞系中，只要轻轻一按化学开关，DYT1蛋白就会被定位在细胞核附近。

利用这些细胞，研究小组对基因组中的23,000个基因逐一进行沉默，以观察哪些基因在关闭时，会将DYT1蛋白的位置纠正到内质网。他们的测试发现了一些指向一种叫做eIF2-alpha的分子途径的基因。

该途径和相关蛋白质对细胞应激做出反应，例如由错误折叠的蛋白质引起的应激。在大脑中，eif2 - α通过改变脑细胞之间的连接强度来适应经验。处理细胞压力和大脑适应性的问题都被认为是导致肌张力障碍的原因。

在另一种被称为DYT16的罕见肌张力障碍中，eif2 - α通路的活性比通常情况下弱。在这项新研究中，Calakos的团队发现，在DYT1患者样本中，eIF2alpha活性也较低。

另一个证据表明非家族性肌张力障碍与DYT1和DYT16肌张力障碍有关。卡拉克斯的桌子上碰巧还有几年前的其他数据:一小群非家族性肌张力障碍患者的蛋白质编码基因序列。她的团队再次查看了这些数据，在几名患有斜颈肌张力障碍的患者中发现了eIF2-alpha通路基因的罕见变异，这种疾病会导致颈部扭曲。

幸运的是，许多研究小组和美国国立卫生研究院(National Institutes of health)赞助的患者库已经收集了斜颈患者的DNA。通过收集这些数据，Calakos的团队迅速确定了eIF2alpha通路基因在肌张力障碍患者中比在普通人群中更频繁地发生改变。

Calakos的团队现在正与美国国立卫生研究院的科学家合作，利用他们基于细胞的实验来识别纠正DYT1蛋白质位置的类药物化学物质。到目前为止，研究人员已经筛选了4万多种化合物。

Calakos的实验室还在开发更好的肌张力障碍动物模型，以了解eIF2alpha通路功能障碍如何影响大脑导致肌张力障碍。

卡拉克斯说，如果没有种子基金和一个疾病基金会的持续支持，这种筛查是不可能实现的，该基金会是由一个愿意支持“开箱即用”想法的受影响家庭发起的。

泰勒治疗肌张力障碍的希望基金会由里克和米歇尔·斯塔布于2006年创立，他们的长子泰勒(现在是一名19岁的大学生)在7岁时被诊断患有肌张力障碍。这对夫妇的女儿萨曼莎(Samantha)今年15岁，在她7岁生日时被诊断出患有此病。他们最小的孩子，11岁的卢克没有表现出症状，但他有50%的几率携带这种基因。如果他确实有这种基因，他有30%的几率患肌张力障碍。

里克·斯塔布说:“我们想为我们的孩子找到治愈方法。”泰勒希望筹集的资金中，97%用于高风险、高回报的研究。该基金会目前正在支持Calakos通过筛选试验寻找新药的研究。

“当我们得知我们对卡拉克斯博士研究的最初投资最终带来了什么结果时，我们非常兴奋，”斯塔布说。