细胞重新编程可以逆转衰老的迹象

头发花白、鱼尾纹、比20岁时需要更长的时间才能愈合的伤口——面对这些明显的衰老迹象，我们大多数人都至少有过一次让时光倒流的幻想。现在，索尔克研究所(Salk Institute)的科学家们发现，通常与胚胎状态有关的基因的间歇性表达可以逆转衰老的特征。

这种做法，不仅促使人体皮肤细胞在一个盘子里看起来和行为又年轻了，也导致了年轻化老鼠与一个早衰病对抗衰老的迹象，并将动物的寿命延长30%。早期的工作为衰老的细胞驱动因素和改善人类健康和长寿的可能治疗方法提供了见解。

索尔克基因表达实验室教授胡安·卡洛斯·伊兹皮苏亚·贝尔蒙特说:“我们的研究表明，衰老可能并不一定要朝着一个单一的方向进行。”他是这篇发表在2016年12月15日《美国医学杂志》上的论文的高级作者细胞．“它具有可塑性，经过精心调节，衰老可能会逆转。”

随着现代社会人们寿命的延长，他们患与年龄有关的疾病的风险也在上升。事实上，数据显示，心脏病、癌症和神经退行性疾病的最大风险因素就是年龄。阻止或逆转衰老的一个线索在于研究细胞重新编程在这个过程中，四种被称为山中因子(Yamanaka factors)的基因的表达使科学家能够将任何细胞转化为诱导细胞多能干细胞(万能)。就像胚胎干细胞一样，诱导多能干细胞能够无限分裂，并成为我们体内存在的任何类型的细胞。

“我们和其他干细胞实验室观察到，当你诱导细胞重新编程时，细胞看起来更年轻，”该论文的第一作者、研究助理亚历杭德罗·奥坎波(Alejandro Ocampo)说。“下一个问题是，我们是否可以在活的动物身上诱导这种再生过程。”

虽然细胞再生听起来很理想，但对实验室细胞有效的过程对整个生物体并不一定是一个好主意。首先，尽管快速的细胞分裂对胚胎的生长至关重要，但在成人中，这种生长是癌症的标志之一。另一方面，在成人体内大量细胞恢复到胚胎状态可能导致器官衰竭，最终导致死亡。出于这些原因，索尔克研究小组想知道他们是否可以通过在短时间内诱导山中因子来避免癌症并改善衰老特征。

为了找到答案，研究小组转向了一种叫做早衰症的罕见遗传疾病。患有早衰症的小鼠和人类都表现出许多衰老的迹象，包括DNA损伤、器官功能障碍和寿命急剧缩短。此外，DNA上负责调节基因和保护我们基因组的化学标记，即表观遗传标记，在早衰症小鼠和人类中过早地失调。重要的是,表观遗传标记在细胞重编程过程中被修改。

研究小组利用患有早衰症的小鼠的皮肤细胞，在短时间内诱导山中因子。当他们使用标准的实验室方法检查这些细胞时，这些细胞显示出逆转多种衰老特征，而不失去它们的皮肤细胞特性。

“在其他研究中，科学家已经完全重新编程细胞，使其回到类似干细胞的状态，”共同第一作者普拉迪普·雷迪(Pradeep Reddy)说，他也是索尔克的研究助理。“但我们第一次证明，通过短时间表达这些因素，你可以保持细胞的身份，同时逆转与年龄相关的特征。”

受到这一结果的鼓舞，研究小组在患有早衰症的活小鼠的周期内使用了相同的短时间重编程方法。结果是惊人的:与未经处理的小鼠相比，经过重新编程的小鼠看起来更年轻;他们的心血管和其他器官功能得到改善，最令人惊讶的是，他们的寿命延长了30%，但没有患上癌症。在细胞水平上，这些动物显示出分子衰老特征的恢复，这些特征不仅在早衰症中受到影响，而且在正常衰老中也受到影响。

“这项工作表明，表观遗传变化至少在一定程度上推动了衰老，”共同第一作者、索尔克的另一位研究助理帕洛玛·马丁内斯-雷东多说。“这让我们对可以靶向哪些途径来延缓细胞衰老有了激动人心的见解。”

最后，索尔克的科学家们把他们的努力转向了正常的老年小鼠。在这些动物中，循环诱导Yamanaka因子导致胰腺和肌肉再生能力的改善。在这种情况下，经过重新编程的老年小鼠受伤的胰腺和肌肉愈合得更快，这表明细胞重新编程明显改善了生活质量。

“显然，老鼠不是人类，我们知道让一个人恢复活力要复杂得多，”伊兹皮苏亚·贝尔蒙特说。“但这项研究表明，衰老是一个非常动态和可塑的过程，因此比我们之前认为的更容易接受治疗干预。”

索尔克的研究人员认为，通过化学物质或小分子诱导表观遗传变化可能是最有希望实现人类再生的方法。然而，他们警告说，由于衰老的复杂性，这些疗法可能需要长达10年的时间才能进入临床试验。