一种新型的癌症免疫疗法在临床前研究显示早期许可

南卡罗来纳州医学大学（Musc）的科学家设计了一种基于抗体的疗法，可以针对导致癌症的TGF-β的功能。治疗靶向TGF-β，在肿瘤细胞表面上特别危险。

The team began by examining how TGF-beta grows out of control in the first place, according to Zihai Li, M.D., Ph.D., chair of the Department of Microbiology and Immunology at the MUSC Hollings Cancer Center and principal investigator on the project. "TGF-beta is an old story. The new spin is that there is a docking receptor for TGF-beta that increases the activity of the cytokine, and this molecule is called GARP," said Li.

tgf - β是一种细胞因子，或分泌蛋白，控制细胞周期，被调节性T细胞(Tregs)作为一个信号告诉免疫细胞不要攻击身体中的正常细胞。然而，TGF-β已成为一名广泛研究的癌细胞因子。恶性肿瘤释放大量的TGF-β，使癌细胞迅速分裂并推动Tregs抑制对抗它们的免疫细胞。设计障碍TGF-Beta的疗法一直难以设计，主要是因为没有它，健康的细胞无法运作。

输入Garp。Garp是唯一已知的受体，允许TGF-β在细胞表面上停靠。通过这种方式，Garp有助于细胞存储TGF-β。重要的是，李知道Garp可以结合和激活TGF-β，然后漂浮在表达它的细胞表面上。这可能是癌症细胞储存和释放TGF-β的方式吗？李实验室决定找出答案。

在2016年12月15日问题癌症研究，李和他的同事，包括第一作者和学生Alessandra Metelli，报告称人乳腺，肺癌和结肠癌的活组织检查水平高于正常组织。通过这一发现，假设这些更高水平的Garp是合理的，为增强的TGF-β提供更多的存储容量肿瘤生长。

为了检查Garp是否在癌症发展中发挥直接作用，Musc团队接下来将基因删除与乳腺肿瘤的小鼠的Garp，发现，没有Garp，乳腺癌肿瘤越来越慢，不太能够转移到肺部。进一步的实验表明，在表达高水平的Garp的小鼠乳腺肿瘤细胞中，TGF-β信号传导，肿瘤生长和转移增加。具有更多Garp的小鼠还具有更多TGF-β-释放Treg细胞。这意味着Garp促进了癌症内在（转移）和 - 乳腺癌（免疫抑制）作用。

据Li称，这些是Garp可能是癌症诊断标志物的第一个线索。它还创造了开发新治疗的机会。

Musc团队用人类加速免疫小鼠，以便生长可能阻挡它的抗体。只有一个抗体4D3，直接阻断人TGF-β从结合到细胞表面上表达的Garp。虽然4D3没有防止小鼠的原发性乳腺肿瘤的生长，但它确实抑制了这些肿瘤对肺部的蔓延。然而，4D3结合环磷酰胺化疗抑制原发性肿瘤生长和转移。这意味着与Garp抗体的组合免疫疗法可能会提高标准化疗在乳腺癌中的有效性。

李承认阻断加速也可能阻断Tregs抑制免疫系统的自然能力，这可能导致炎症自身免疫反应。“临床上一些经过验证的免疫疗法确实诱发了一定程度的自身免疫性，”他说。“当癌症治愈和患者停止免疫疗法时，自身免疫表现也完全消失。”

据李称，鉴于加工前的Garp水平增加，加入的Garp的准确生物标志物可以提供较早检测其他侵袭性癌症的机会。作为其工作的一部分，本集团还表明，在结肠癌或肺癌患者患者中减少了预期寿命，其活组织检查组织显示出高水平的GARP。挑战在于抗体的开发，足以在患有癌症中检测它的抗体。

在过去十年中，癌症免疫治疗存在很大进展，但仍有巨大的改进空间。Garp抑制代表了建立癌症免疫检查的新添加，这也使用抗体唤醒免疫系统以对抗癌症。

“这一发现对于TGF-beta如何利用GARP来促进生长至关重要癌症并降低免疫系统，但它也为诊断和治疗方法创造了一个机会，“李说。

从李和他在MUSC Hollings癌症中心的同事的角度来看，他们只是触及了细胞的表面。

---

---