癌症通过“抛弃肿瘤特异性突变的证据”来逃避免疫治疗

来自肺癌或头部和颈部癌症患者肿瘤初步研究的结果表明，普遍的抗免疫治疗药物的抗药性药物可能是由于消除了使免疫系统能够识别和攻击所需的某些遗传突变恶性细胞。研究人员在约翰霍普金斯金梅尔癌症中心治疗的五名患者中进行的研究人员进行的研究在12月28日在线上描述癌症的发现。

"Checkpoint inhibitors are one of the most exciting recent advances for cancers, but the mechanism by which most patients become resistant to these therapies has been a mystery," says Victor E. Velculescu, M.D., Ph.D., program leader in the Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy at Johns Hopkins and professor of oncology. Clinical trials with the drugs to date have shown that nearly half of patients with lung cancers eventually develop resistance to this class of drugs for reasons that have been unclear.

检查点抑制剂，如nivolumab和ipilimumab，被FDA批准用于治疗肺癌，转移性黑素瘤，头部和颈部癌症，以及霍奇金淋巴瘤，帮助免疫系统通过揭示癌细胞表面突变蛋白质的突变蛋白质的证据来识别癌细胞。

为了调查检查点抑制剂为什么经常停止工作，Velculescu;Valsamo anagnodou，医学博士，博士，约翰霍普金斯大学医学院肿瘤学讲师;Kellie N. Smith博士，约翰霍普金斯大学医学院癌症免疫学研究助理;和他们在Bloomberg~Kimmel癌症免疫治疗研究所的同事们研究了四名非小细胞肺癌患者和一名头部肺癌患者的肿瘤颈部癌症他对两种不同的检查点抑制剂产生了耐药性:一种名为nivolumab的药物，使用一种名为anti-PD-1的抗体，或者nivolumab单独使用或与另一种名为ipilimumab的药物联合使用，ipilimumab使用一种名为anti-CTLA4的抗体。

在治疗开始之前收集的患者肿瘤的活组织检查，并且在患者发生抗性时，研究人员进行了大规模的基因组分析，以寻找每个患者的20,000个基因的所有患者癌细胞的突变。

科学家们的基因组搜索缩小了抗原制备代码的基因，其作为免疫系统的鉴定来源。癌细胞可能含有抗原的代码中的基因中的突变，产生畸形或其他改变科学家已知为新奥尼斯的抗原。这种Neoantigens是免疫系统的外来，因此，通常在免疫疗法的帮助下被标记癌细胞。

科学家发现，在患者发生抗免疫疗法后，它们的所有肿瘤都在Neoantigen编码基因中的7和18次突变之间脱落。通过摆脱那些突变，肿瘤细胞的新奥尼斯看起来较少免疫系统科学家们说，这可能会被忽视。

研究人员发现，肿瘤通过各种方式失去了这些突变，包括免疫介导消除含有这些突变的癌细胞，留下没有突变的癌细胞，或删除所有癌细胞的染色体的大片区域。

“在某些情况下，”阿纳戈诺努说，“我们发现癌细胞细胞核中的染色体缺失了包含这些突变基因的整条手臂。”

为了确认缺失的突变对于产生免疫应答是重要的，研究人员培养了含有从三个患者血液样品中获取的免疫细胞的新抗原蛋白片段的副。显示在每一个消除的新奥尼斯中，在每个患者中产生特异性免疫细胞反应。

“我们的研究结果提供了有关癌细胞在免疫疗法期间进化的证据，”Velculescu说。“当。。。的时候癌症细胞这些是突变他们丢弃了通常会让他们被身体的保护性免疫细胞识别的证据。”

Velculescu，Anagnostou，Smith及其同事表示，他们计划确定这种现象在其他癌症类型中如何广泛地发生，并且可能使用它来开发改善目前癌症免疫治疗的新方法。例如，他们说，治疗前肿瘤细胞中存在的突变的新抗原可以给出患者肿瘤可能产生抗性的线索。调查结果还可以提高新的检查点抑制剂的发展，不太可能引发抗性或个性化免疫疗法方法。

FDA目前批准了四种检查点抑制剂-nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab和ipilimumab -用于治疗黑色素瘤、淋巴瘤、膀胱癌、肺癌和头颈部癌症。这些药物每个月的费用超过1万美元，这一费用推动了改善药物价值和患者选择的努力。

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