父母和科学家对结束小儿癫痫的追求

派珀·伍德(Piper Wood)第一次癫痫发作时，她所在的环境原本是用来放置防晒霜、通气管、铲子和水桶的。这个岛很遥远——这就是这次家庭度假的目的。在岛上训练有素的医生给她的一条细静脉注入吗啡和水的混合物，使她长达一小时的癫痫停止后，她终于平静下来，重新呼吸。蒂姆和阿什莉·伍德需要马上把女儿送到设备更好的医院，但夜幕降临了，没有救援直升机能在黑暗中降落。消息很快传开了，村民们一个接一个地开着车来了，并排停在跑道上，车灯闪烁着。

八年后，佩帕的道路仍然被她周围的人的勇敢和非凡的行为照亮。派珀被诊断患有Dravet综合症，一种灾难性的癫痫这种症状出现在婴儿出生后的第一年，其特征是剧烈的癫痫发作，有时一天发作数百次，最终导致认知和社交障碍。Dravet是最极端的癫痫;有些癫痫发作可能是致命的或非常棘手的，以至于孩子最终需要插管以恢复氧气流动。然而，即使是较轻微的癫痫——发作频率较低或不同类型的癫痫——也可能颠覆家庭。

加州大学旧金山分校小儿癫痫中心主任、派珀的神经学家约瑟夫·沙利文医学博士说:“癫痫很难诊断给一个家庭，因为癫痫的本质是不可预测的。”“在我们的儿童癫痫患者中，约有三分之一的人继续癫痫发作，即使采用最佳治疗。”

吹笛者是其中。Lew Parker和Sam Vogelstein也是如此。有时，在他们的治疗过程中，所有三个都可以在学校或懒惰的星期日做好，然后，突然，时间停止和癫痫发作。

在那些知道每周会有一到两次癫痫发作的家庭中，如果他们的孩子到周四才发作一次，他们会去杂货店吗?

“这是一种慢性疾病，会动摇你的核心稳定性，”卢的母亲珍·帕克说。“对我来说，与许多可能降临到人们头上的可怕医疗诊断的最大区别是，你再也不会休息。它不像其他疾病，最终晚上你让孩子上床睡觉，然后你就可以康复。夜间是卢最危险的时间。”

癫痫发作有几种类型，大多数都不像大发作时的僵硬和抽搐那样剧烈——或者更常用的叫法强直阵挛——但它们同样具有侵入性。山姆每天发作多达100次，每小时10到20次，在这期间他的眼睛呆滞，他的头上下摆动，他的下巴松弛。大约15秒后，他会恢复知觉，继续说话，打包午餐，或者阻止击剑比赛中的比武。当他在这一天的过程中进进出出，山姆的字面上的心不在焉使他很难在学校和生活的课程上完全在场。

这些孩子的共同之处不止是癫痫。他们的父母与医生和科学家合作，不懈地测试和挑战传统医学智慧，打破繁文缛节，重新设想一个全新的医疗服务提供模式。他们这样做是为了爱，为了恐惧，为了改变——不仅仅是为了他们的孩子，也是为了那些在他们旁边等候的人。他们的医生和科学家也跳过围栏进入了他们不熟悉的领域。他们建立的伙伴关系和他们所覆盖的基础是一个大胆的21世纪医学故事在一个大学医学中心。

一个毛髓的心灵

癫痫和乳腺癌和比多发性硬化，脑瘫和帕金森病的常见相结合。它影响了美国26人中的1英镑 - 包括14岁以下的300多名儿童 - 具有广泛的生物，认知和心理后果。然而，大约70％的时间，医生无法识别孩子癫痫的原因。

当调节神经元间相互作用的电流激增并产生剧烈活动时，癫痫就会发生。“我们的大脑是由兴奋和抑制之间的平衡控制的，”玛丽亚·罗伯塔·西里奥(Maria Roberta Cilio)医学博士解释说，她是UCSF儿童癫痫中心的研究主任。“当这种平衡是正确的，我们的思想和运动很好地流动。如果一组神经元不能正常工作——它们可能会一起启动——我们的身体就会违背我们的意愿移动，并产生癫痫。”

近80％的人脑是由三岁的三岁开发的，难以解决的癫痫发作可以通过这种关键过程来造成严重破坏。当它们长于两分钟时，癫痫发作本身不会引起脑损伤。但是，如果它们经常，他们会影响认知。当癫痫发作持续超过15分钟时，研究表明，它们可能会诱导脑损伤。“大问题是癫痫发作是否造成伤害，”Cilio说。“很可能在遗传疾病的儿童中，这是可能导致认知障碍的潜在遗传缺陷，而不是癫痫发作。”

例如，导致Dravet综合征(一种SCN1A突变)的基因缺陷干扰了调节神经元放电的大脑钠通道。总的来说，有超过70种这样的基因引起的癫痫，涉及到对大脑功能至关重要的钾和钙通道的类似问题。医生试图控制癫痫发作，同时寻找针对这些潜在原因的治疗方法。

意大利出生，Cilio离开了欧洲直接在UCSF的神经重症监护苗圃（NICN）中的新生儿癫痫计划。世界上第一个在世界上，NICN正是在拯救孩子的地方，正是在拯救孩子的地方。“NICN是一个尽早诊断婴儿的地方，因此您可以尝试解决原因的治疗，”Cilio说。“如果您稍后诊断，您只会解决症状，”她补充道。她最近的研究表明，一种叫做胭脂动物的药物 - 一种较古老的抗癫痫患者，如果大自府在尼古尔斯 - 及时和安全地控制新生儿癫痫的新生儿中的癫痫发作。在一生中幸免于数百万次癫痫发作可能被切断，这些孩子和他们的大脑正在蓬勃发展。

多少才算太多?

他们是在约翰·缪尔小道上想到这个主意的。派珀的医生约瑟夫·沙利文(Joseph Sullivan)和父亲蒂姆·伍德(Tim Wood)正在参加一年一度的背包旅行，这次旅行是由他们共同的朋友组织的。那个雾蒙蒙的早晨，谈话不可避免地转向了正在挣扎的派珀。唯一有效的治疗方法——高脂肪、低碳水化合物、低蛋白质的生酮饮食——却摇摇晃晃，她每天发作20到30次，每次发作2到3天。

木材有一个胆量本能，Dravet在30,000人中普遍存在，衍生半个世纪前的估计，在2001年的Dravet的基因之前，在Dravet的基因之前被发现。在获得诊断和患病率时存在很多危险Dravet吧。早期，这种疾病可以看起来像良性发热癫痫发作，一种更温和的癫痫形式，可能用可以加剧DRAVET的药物治疗。随着患者的假设小宇宙，制药行业对投资寻找新的，更有效的疗法几乎没有动力。

“这是我在大喊，一个有Dravet的女儿的父亲，”蒂姆惊呼道。“我必须做点什么。我是一个有一定技能的销售人员。我想把Dravet打造成一个家喻户晓的品牌。”

在高塞拉的背景下，沙利文有一个想法。他将在UCSF的同事 - Yvonne Wu，MD，MPH，均为儿科神经科医生和流行病学家 - 并要求她使用电子健康记录从凯撒看出他们是否可以证明它是德拉维特更普遍的。两年以上超过125,000多个电子健康记录后，吴发现，Dravet的发病率实际上是旧的估计。“我们能够表明Dravet并不那么罕见，”吴说。“这是所有儿科医生需要考虑的东西，当他们看到患有热癫痫发作的孩子时需要考虑。”

吴相信这项研究将产生影响并拯救生命。她把推动力归功于沙利文和伍德。她说:“与患者和家属合作是非常基础的。”“有时候，作为研究人员和医生，我们会试图理解一些问题的答案，这些问题在我们脑海中燃烧，但对那些实际上受到这种障碍影响的家庭来说，可能不是最重要的问题。”

病人家属带来改变，同样重要的是，也带来社区。沙利文表示:“像蒂姆•伍德(Tim Wood)这样有声音的人，会有动力，并达到一个临界点。”“在我五年的儿童神经学和癫痫训练中，我们只发现了一两个患有Dravet的孩子。现在我有40个孩子和Dravet在我的诊所。我可以引导他们去一个基金会和一个Facebook页面。这给了家庭身份认同和支持。这确实影响了他们孩子的治疗。”

当风险与回报匹配时

山姆的母亲伊芙琳·努森鲍姆(Evelyn Nussenbaum)与一家生产纯化大麻素的公司的首席执行官坐在一个房间里，这种大麻素是从四氢大麻酚(THC)中剥离出来的，THC是大麻中让人兴奋的精神药物成分。这位首席执行官从伦敦飞到加州大学旧金山分校，与努森鲍姆和她儿子的医生Cilio讨论如何给药，Epidiolex，到山姆。该药物从未尝试过癫痫患者，也从未尝试过癫痫，也没有孩子，山姆将以含量的一倍的剂量服用它，占体重的百分比，别人所采取的百分比。

鉴于美国治安大麻素的法律复杂性，这两者散列了萨姆自己的临床试验的规则 - 将在伦敦进行。Sam于周四68次癫痫发作，他在伦敦的第一天。在那一天结束时，他们在医院药房拿起了ePidiolex，那天晚上开始了药物。Sam于周五，星期六，星期六，周日10名和周一六个缉获了10次癫痫发作。巨大的改善。

“三天后，山姆戴着头盔，带着安全带，在海德公园上空滑行，”努森鲍姆说。但是他们不能把Epidiolex带回家——这简直就是犯罪行为。

Cilio花了数小时定义了治疗方案 - 包括在治疗前和治疗前和临床和脑电图评估的规则建立规则。She filled out reams of paperwork, talked to government officials, won approval from UCSF's Institutional Review Board, and lobbied the U.S. Food and Drug Administration (FDA) to allow a compassionate-use trial of Epidiolex, which the FDA classifies as a drug at high risk for abuse. Three months later, she got the permit and a visit from a Drug Enforcement Administration agent, who insisted she store the drug in a half-ton steel safe in her office. UCSF Benioff Children's Hospital San Francisco would become the first U.S. facility ever to administer Epidiolex to children with epilepsy. Along with Sam, Piper and Lew were among the very first patients to receive the drug.

现在，三年后的今天，山姆已经有10个月没有癫痫发作了，他服用的是一种含有Epidiolex的鸡尾酒药物。他正在考虑考驾驶执照。派珀最初的反应令人鼓舞，但她仍在与每周发作的症状作斗争。卢对药物反应不佳。Cilio已经结束了一项Epidiolex在162名患者中的试验，结果显示每月运动癫痫发作平均减少36%。Cilio认为，尽管Epidiolex中所含的大麻素不是灵丹妙药，但它可以作为一种有用的工具，无论是从植物中提取还是合成形式，特别是与其他抗癫痫药物结合使用。

虽然这个过程是艰巨的，但Cilio认为Epidiolex是一个值得寻求患者的目标。“在这个故事中，一群人在这个故事中勇敢，”Cilio说。“当我在这个主题出示时，我很清楚这项研究是可能的，因为我在这个机构。”

从鱼缸到床边

多年前，沙利文刚从加州大学旧金山分校毕业不久，就在走廊里遇到了博士斯科特·巴拉班。他们都在研究Dravet，不过沙利文关注的是病人而巴拉班关注的是研究。作为神经外科部门癫痫研究实验室的主任，巴拉班正忙于打磨一种基于斑马鱼的Dravet方法——他已经完善了这种方法。Dravet可能是由不起眼的斑马鱼辅助的许多形式的癫痫中的第一种。已知有70多种遗传来源的癫痫，Baraban实验室正在为每一种类型创建斑马鱼模型。他使用一种叫做CRISPR的新技术，在鱼体内植入像派珀这样的孩子所拥有的精确的基因故障。然后，在与沙利文讨论之后，他模拟了斑马鱼的临床症状。

“乔告诉我究竟症状患者有哪些症状患者以及他使用的药物和序列的具体细节，”Baraban说，现在持有William K. Bowes，Jr.赋予神经科学研究的幸福椅。“这些谈话直接促成了我们如何决定我们验证我们的模型。我们的Dravet鱼是否癫痫发作？我们的Dravet鱼是否与同一疗法相同的方式作出反应？两个问题的答案是肯定的。”

斑马鱼在快速寻找新疗法方面提供了许多优势。老鼠可能每窝产一到两只带有这种突变的幼崽，而成年斑马鱼可以在一周内产下100多只带有同样突变的幼崽。这些幼虫没有鳞片，所以它们能从周围的水中吸收药物，这使得研究人员能够一次在多达100只幼虫身上测试多种药物。巴拉班和他的同事最近开发了一种微流控芯片，可以记录鱼的脑电图活动，以测量特定药物对电痉挛的有效性。而且，由于这种鱼是半透明的，科学家还可以使用复杂的神经成像技术来观察它们癫痫发作时整个大脑的活动。所有这些方法都是Baraban实验室首创的。

“在不到三年的时间里，我们已经用这种Dravet鱼测试了超过2000种fda批准的药物。我们已经发现了五种很有前途的药物，”巴拉班说，“在某些情况下，它们可以直接从斑马鱼身上转移到患者身上。”这一过程通常需要15年时间，耗资8亿美元。巴拉班和他的团队在不到5年的时间里，用了不到500万美元，从概念到病人。

沙利文现在正在测试其中一种很有前途的药物，芬氟拉明。另一种名为lorcaserin的药物正在科罗拉多州进行测试，巴拉班刚刚在杂志上发表了他的最新研究结果大脑。所有接受lorcaserin治疗的5个孩子癫痫发作的次数都减少了，其中一个孩子癫痫发作的次数显著减少了90%。主要的副作用是相对无害的——减少食欲。

虽然氯卡色林或芬氟拉明可能是治疗癫痫的有效药物，但如果Baraban没有采用消除研究者偏见的研究设计，这些药物就永远不会出现。他和他的同事们购买了大量的药物并进行盲测。然后，一旦他们识别出有疗效的药物，他们就会反向研究找出共同的机制。他们第一个意外发现的有效药物是克莱米唑，这是一种抗组胺药，一种已知会加重癫痫发作的药物。该发现发表在该杂志上自然通信自2013年以来，他们确定了克里米唑，以及三种随后鉴定的药物（Lorcaserin，Fenfluramine和Trazodone），作用于血清素受体，以产生抑制性兴奋性脉冲的抑制反应癫痫发作。

为了大大扩大这种基于斑马鱼的精密药方法，巴拉潘已经为20种基于遗传形式的人癫痫创造了鱼类。他有大约50左右去。“一旦我们在内部拥有所有这些鱼，我们计划将它们放在一个维护斑马鱼殖民地的开放资源中心，”巴拉潘说。“那么任何实验室都可以订购一条鱼并开始研究。”

这样，科学家可以在任何地方搜索Piper和Lew和Lew和Sam的治疗，尽可能快。

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