研究推出了新的方式来饿死肿瘤

几十年来，科学家们一直试图通过阻止营养物质到达肿瘤细胞来阻止癌症，实质上就是让肿瘤细胞失去生长和增殖所需的燃料。这样的尝试通常都失败了，因为癌细胞很灵活，依靠无数的备用途径继续生长。

现在，位于圣路易斯的华盛顿大学医学院的科学家们利用了癌细胞新陈代谢的一个共同弱点肿瘤细胞当这一弱点暴露时，他们所依赖的备用燃料供应路线。通过绘制这些次级途径，研究人员还确定了阻断它们的药物。他们现在正计划在癌症患者中进行一项小型临床试验，以评估这种治疗策略。

该研究发表于1月24日细胞的报道。

研究人类癌症细胞植入患者肿瘤样本的小鼠，研究人员表明，双重敲击弱点和肿瘤细胞的备用路线 - 展示了许多难以治疗的癌症的承诺。虽然存在于多种癌症类型中，但弱点在脂肪，肌肉，骨骼，软骨和结缔组织的肉瘤稀有癌症中特别常见。医生主要用传统的手术，辐射和化疗治疗肉瘤，但这种治疗往往无效。

“我们已经确定，这种代谢缺陷存在于90%的肉瘤中，”资深作者Brian A. Van Tine说，他是医学副教授。“健康的细胞没有这种弱点。我们一直在尝试创造一种利用代谢缺陷的疗法，因为理论上，它应该只针对肿瘤。基本上，这种缺陷让我们迫使肿瘤细胞挨饿。”

生长和增殖，肿瘤细胞必须具有碱性建筑材料。研究人员的战略依赖于绝大多数肉瘤失去了制造自己的精氨酸的能力，这是一种蛋白质构建块，即细胞需要更多自己。缺乏这种能力，细胞必须从周围环境中收集精氨酸。血液中的精氨酸供应丰富，癌症细胞没有烦恼清除它。但除去精氨酸的这种环境供应，细胞存在问题。

“当我们在血液中使用药物耗尽精氨酸时，癌细胞恐慌是因为他们失去了燃料供应，”瓦齿说。“所以他们重新绕着自己试图生存。在这项研究中，我们使用这种重新挖掘来识别阻碍二级路线的药物。”

与大多数癌症疗法不同的是，耗尽血液中的精氨酸不会产生影响健康的细胞。正常细胞不依赖外部来源的精氨酸，因为它们没有癌症的代谢缺陷。它们继续制造自己的精氨酸，所以没有诱发饥饿正常细胞即使血液中没有精氨酸。Van Tine说这个策略是基于肿瘤的特性——它专门关闭肿瘤的新陈代谢而不是其他。

由于无法制造或获得外部的精氨酸，肿瘤细胞的燃料供应路线被迫向内。细胞必须在一个称为自噬或“自我进食”的过程中开始代谢其内部供应的精氨酸。在肉瘤的情况下，这种状态减缓或暂停癌症的生长，但不会杀死细胞。在此期间，肿瘤细胞似乎为找到另一种内部解决办法赢得了时间。

“当你停止它的主要燃料供应时，癌症不会死亡，”Van Tine说。相反，它开启了所有这些打捞途径。在本文中，我们确定了打捞路径。然后我们证明，当你给它们用药时，你也会杀死细胞。我们的研究表明，肿瘤在这些条件下实际上会收缩。这是首次仅使用代谢药物而不使用其他抗癌策略，肿瘤就会萎缩。”

这种精氨酸消耗药物目前正在临床试验中，研究其对肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌和其他癌症的安全性和有效性。但到目前为止，它可能是无效的，因为它激活了挽救途径，允许癌症继续增长。研究人员表示，只要与其他针对备选途径的药物联合使用，这种药物可能成为癌症的重要代谢疗法。

Van齿和该研究的第一作者,杰夫·c·克雷默Van齿的实验室的博士生,解释说,当癌细胞与这个环境精氨酸代谢缺陷被剥夺,他们被迫从一个系统,燃烧葡萄糖转移到一个系统,燃烧不同燃料称为谷氨酰胺。他们发现，在精氨酸消耗药物中添加谷氨酰胺抑制剂是致命的细胞。从血液中消除精氨酸也将丝氨酸生物学，另一种备用燃料，因此添加丝氨酸抑制剂也会导致细胞死亡。

这种策略可以超越罕见的肉瘤肿瘤，因为代谢缺陷研究人员说，这种现象经常出现在其他癌症中，包括某些类型的乳腺癌、结肠癌、肺癌、脑癌和骨肿瘤中。这项新研究的数据显示，来自这些癌症类型的细胞系也有类似的抗肿瘤反应。Van Tine还指出，这项研究中使用的所有药物要么已经被美国食品和药物管理局批准用于其他疾病，要么正在进行癌症药物的临床试验。

基于这项研究和相关研究，巴恩斯犹太医院Siteman癌症中心和华盛顿大学医学院的Van Tine和他的同事正计划在肉瘤患者中进行一项精氨酸消耗药物的临床试验。

Van Tine说:“我们将首先进行基线试验，测试精氨酸消耗药物对有这种缺陷的肉瘤的疗效，然后我们可以在该疗法的基础上添加其他药物。”“与乳房癌症例如，肉瘤目前没有针对性的治疗方法。如果这个策略有效，它将改变90%的肉瘤肿瘤的治疗方法。”

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