基因疗法恢复了失聪小鼠的听力…降至低语

2015年夏天，波士顿儿童医院(Boston Children’s Hospital)和哈佛医学院(Harvard Medical School)的一个团队报告称，他们使用基因疗法恢复了基因失聪小鼠的基本听力。现在，波士顿儿童研究小组报告说，使用马萨诸塞州眼耳研究所开发的改良基因治疗载体，可以将听力恢复到更高的水平——降至25分贝，相当于耳语。

新的载体和小鼠研究在两篇背靠背的论文中进行了描述自然生物技术(2月6日在线出版)。

而之前的载体只能穿透耳蜗内部毛细胞，第一自然生物技术研究表明，一种新的合成载体，Anc80，在引入耳蜗时，可以安全地将基因转移到难以到达的外层毛细胞(见图片)。这项研究的三位哈佛医学院的高级研究员分别是波士顿儿童医院的杰弗里·r·霍尔特博士;康斯坦蒂娜·斯坦科维奇，麻省的医学博士。眼耳和Luk H. Vandenberghe博士，他于2015年在麻省领导了Anc80的开发。眼耳格鲁斯贝克基因治疗中心。

“我们已经证明，Anc80在感染内耳相关细胞方面效果显著，”麻省大学耳科外科医生斯坦科维奇说。眼耳科，哈佛医学院耳鼻喉科副教授。“目前已知的导致人类耳聋的基因有100多个，有很多患者最终可能会从这项技术中受益。”

第二项研究由波士顿儿童医院耳鼻喉科和F.M. Kirby神经生物学中心的Gwenaëlle Géléoc博士领导，使用Anc80在Usher综合征小鼠模型中传递一个特定的校正基因，Usher综合征是聋盲最常见的遗传形式，也会损害平衡功能。

“这是我们测试过的最有效的策略，”Géléoc说。“外部毛细胞放大声音，使内部毛细胞向大脑发送更强的信号。我们现在有了一个工作良好的系统，将听觉和前庭功能拯救到一个以前从未达到的水平。”

引入基因疗法治疗耳聋

Géléoc和波士顿儿童医院的同事进行了研究老鼠与导致人类Usher型1c的突变相同。这种突变导致一种叫做和谐蛋白的蛋白质失去了功能。结果，接收声音和大脑信号的感觉毛细胞束恶化和变得混乱，导致严重的听力损失．

当校正后的Ush1c基因被引入小鼠内耳时，内耳和内耳会发生变化外毛细胞在耳蜗内开始产生正常的全长和谐素。毛细胞形成了正常的束状结构(见图片)，对声波做出反应，并向大脑发出信号。

最重要的是，在出生后不久接受治疗的失聪小鼠开始有了听觉。Géléoc和同事们首先在一个“惊吓箱”中展示了这一点，这个“惊吓箱”检测老鼠是否会对突然的巨响做出反应而跳跃。当他们再次测量大脑听觉区域的反应时，一个更敏感的测试，老鼠对更安静的声音有反应:25只老鼠中有19只听到了小于80分贝的声音，少数能听到25-30分贝的声音，和正常老鼠一样。

“现在，你可以小声说话，他们也能听到，”哈佛医学院耳鼻喉科助理教授Géléoc说。

Margaret Kenna，医学博士，公共卫生硕士，波士顿儿童医院遗传听力损失专家，研究Usher综合征，对这项工作感到兴奋。她说:“任何能够在儿童早期稳定或改善母语听力的东西，都将极大地促进儿童学习和使用口语的能力。”“人工耳蜗植入很好，但你自己的听力在听到声音、音乐和背景噪音的频率范围、细微差别以及判断声音来自哪个方向方面更好。此外，平衡能力的改善可以转化为鄂榭综合征患者更好、更安全的行动能力。”

恢复平衡和潜在的视力

由于Usher 1c患者(和小鼠)也有前庭器官毛细胞损伤导致的平衡问题，研究人员也测试了基因治疗是否能恢复平衡。它确实做到了，消除了前庭功能障碍小鼠的不稳定运动(见图片)，并且在另一项测试中，使小鼠在旋转杆上停留更长的时间而不掉下来。

在这项技术应用于患者之前，还需要进一步的工作。需要注意的是，这些小鼠在出生后就接受了治疗;基因治疗推迟10-12天，听力和平衡没有恢复。研究人员将做进一步的研究来确定原因。然而，如果早期治疗，这种影响至少持续了6个月，在6周到3个月之间只有轻微的下降。研究人员还希望在大型动物身上测试基因疗法，并计划为其他形式的遗传性听力损失开发新的疗法。

乌谢尔综合征还会导致视网膜中的感光细胞逐渐退化，从而导致失明。虽然这些研究没有测试视力恢复，但眼睛中的基因疗法已经开始用于治疗其他疾病。

“我们已经知道载体在视网膜中起作用，”Géléoc说，“因为视网膜的恶化速度较慢，有较长的治疗窗口期。”

“基因治疗失明的进展比治疗听力的进展要远得多，我相信我们的研究朝着开启听力的未来迈出了重要的一步基因治疗同时也是哈佛医学院眼科学助理教授的Vandenberghe说。“就Usher综合征而言，结合两种方法来最终治疗致盲和听力方面的疾病是非常令人信服的，也是我们希望努力的方向。”

“这是一个里程碑式的研究，”霍尔特说，他是波士顿儿童医院耳鼻喉科研究主任，也是第二篇论文的合著者。“在这里，我们首次证明，通过将正确的基因序列传递给耳朵中的大量感觉细胞，我们可以将听力和平衡恢复到接近正常的水平。”

---

---