分子“开关”可能指向儿童脑瘤的治疗方法

马萨诸塞州总医院(MGH)的研究人员发现了一种控制最具侵袭性的髓母细胞瘤(最常见的小儿脑肿瘤)生长的基因表达的机制。他们的报告在网上发表癌症的发现，该团队还确定了未来治疗的潜在靶点。

“我们开始寻找最重要的监管机构基因表达项目成神经管细胞瘤MGH病理科和癌症研究中心的资深作者Miguel Rivera医学博士说。“为了做到这一点，我们使用了一种叫做染色质谱的强大基因组技术，绘制了所有有助于第3组成神经管细胞瘤(最具侵袭性的亚型)转录调控的基因组元素。这不仅仅是测量基因表达，因为它告诉你基因是如何开启和关闭的。”

成神经管细胞瘤是一种快速生长的肿瘤，出现在发育中的大脑，最常见的影响10岁以下的儿童。四种分子变异，每一种都有不同的DNA改变和基因表达模式，已经被鉴定出来。WNT和SSH是最容易理解的亚型;另外两组——第3组和第4组——人们对它们知之甚少，占肿瘤的60%。

细胞通过转录因子(与DNA结合并刺激或抑制靶基因表达的蛋白质)的作用来调节特定基因是否被转录成RNA。里韦拉的团队使用先进的基因组技术来识别被称为增强子的关键DNA元素，这些增强子在主要的第3组成神经管细胞瘤样本和细胞系中很活跃。转录因子OTX2,在正常的大脑发育过程中发挥作用,是组织中高度表达的3成神经管细胞瘤,出席活动增强网站的多数肿瘤,暗示它可能有一种角色可以促进肿瘤相关基因的表达。

随后的实验表明OTX2可以作为一个“先锋因子”，打开染色质(染色质由缠绕在称为组蛋白的蛋白质周围的DNA组成)来激活增强子，它的功能被称为NEUROD1的第二个转录因子放大。研究人员随后确定了一组基因，当OTX2被抑制时，这些基因的表达显著降低。在这些基因中，他们发现激酶NEK2的表达对OTX2水平有反应，其耗尽或药物抑制强烈地降低了成神经管细胞瘤细胞的生长和存活。

“总的来说，我们的发现表明OTX2在第3组成神经管细胞瘤中是调节基因表达程序的关键因素，可能在WNT和第4组亚型中也有表达，”Rivera说，他是哈佛医学院的病理学助理教授。这项工作指向OTX2本身和它的目标基因-包括NEK2 -作为潜在的治疗靶点。破坏OTX2和NEUROD1之间的关系也可能是一种潜在的治疗策略。现在我们需要对OTX2用于激活增强子的机制有一个更详细的了解，并提高我们对NEK2和其他功能的理解目标基因受OTX2。”

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