科学家识别侵袭性胰腺癌细胞及其脆弱性

研究人员已经发现了一种“看门人蛋白”，它可以防止胰腺癌细胞转变为一种特别具有侵略性的细胞类型，并且还发现了在“看门人蛋白”耗尽时能够阻止这些细胞的治疗方法。

德克萨斯大学安德森癌症中心的一个团队本周在杂志上描述道自然一系列临床前实验使用患者来源的肿瘤异种移植物(PDXs)和小鼠模型，指出潜在的治疗患者快速进展和耐药亚组肿瘤细胞．

“胰腺癌细胞其特征在于显着的可塑性，细胞变化使这种恶性肿瘤难以治疗，“基因组医学的教练第一个作者Giannicola Genovese，M.D。

在原始致癌驾驶员衰落之后，在肿瘤细胞的子集中发现的Genovese和同事越来越多地，称为SMARCB1的基因的耗尽导致细胞变化到间充质状态，移动和侵入性细胞状态。

该团队还发现了漏洞间充质细胞：他们过于依赖于加速的蛋白质生产，以满足增加的代谢需求。

Genovese说:“抑制蛋白酶抑制剂结合标准护理化疗对杀死这些最具侵袭性的胰腺癌亚群是非常有效的。”

识别，了解肿瘤细胞并杀死它们

这使得该团队研究了一种名为AUY922的药物，它是一种热休克蛋白90的抑制剂，可以阻止蛋白质的生成、折叠、分布和降解。无论是作为单一药物还是与化疗药物吉西他滨联合使用，AUY922都提高了反应率，延长了小鼠的生存期，这些小鼠的肿瘤如实重现了人类胰腺癌的关键特征。

治疗癌症治疗肿瘤细胞分子和基因组变异性的关键挑战，这导致抗细胞功能差异，可以耐受治疗的抗性。

"We are working to dissect the cell populations within tumors to attempt to understand the functional vulnerabilities of each, then to plan for more rational combinatorial treatment approaches," said Giulio Draetta, M.D., Ph.D., professor of Genomic Medicine and director of MD Anderson's Institute for Applied Cancer Science.

作为本文相应作者的Draetta指出，鉴定侵袭细胞的亚群并建立其对蛋白质抑制剂的脆弱性允许治疗与特定细胞类型的匹配。“这是真正在功能上定义的个性化药物。”

间充质状态的途径

为了识别和研究胰腺癌细胞可塑性的影响，该团队建立了一种实验方法来分离和描述被称为“逃避者”的单细胞克隆，这些单细胞克隆会自发地获得恶性特征。他们确定了两个主要的亚群，一个保存着较简单的上皮分化，一个显示出间充质特征。

分析两种类型的塞镜群体显示间充质克隆的特征在于KRAS信号传导的灭绝，其共同的驱动器胰腺癌和染色质改造因子SMARCB1调节的表观遗传程序的异常激活。

较低的SMARCB1，较短的寿命

为了探讨这些发现的临床相关性，研究人员从134名患者中分析手术移除的肿瘤，并确定了肿瘤显示出低水平的SMARCB1，独立于KRAS信令和令人沮丧的预后的患者患者的子集。

随后的实验消除小鼠模型中的SMARCB1基因导致间充质亚种群的快速扩增，具有强大的生长和转移特征。恢复SMARCB1导致间充质细胞恢复到较少的侵略性上皮型，建立SMARCB1作为上皮标识的守门人。

研究人员还发现SMARCB1缺陷细胞增加了蛋白质合成率增加和许多蛋白质相关应激响应途径的激活。他们还发现，在SMARCB1缺陷细胞中需要癌基因MYC的表达来维持间充质状态。

为了测试应激反应之间的联系，他们切除了一个关键的应激反应基因，这导致了小鼠肿瘤消退和存活时间延长。

这些发现导致了HSP90抑制剂Auy922的实验，它导致肿瘤细胞死亡并阻碍了Smarcb1缺陷小鼠的生长，但对具有完整Smarcb1的小鼠对小鼠的影响有限。与患有患者衍生的异种移植物移植的小鼠中的吉西他滨的延长存活。

狩猎机制细胞变化

吉诺维斯说:“这项工作代表了了解恶性细胞劫持特定基因程序以适应压力和生存机制的重大努力的第一步。”“今天，我们已经有了一幅驱动癌症起始和发展的遗传景观的详细地图，但我们对表观遗传学、代谢和分子程序赋予肿瘤细胞改变状态的能力的知识仍然难以捉摸。”

该团队正在开发新颖的技术工具，详细解剖这些机制，并与应用癌症科学研究所合作，通过设计量身定制的临床试验来利用这些高侵袭性间充质细胞的脆弱性来翻译其调查结果。

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