兽医团队识别新的热带病利什曼病的新治疗目标

每年约有200万人感染利什曼病，这是一种由白蛉叮咬传播的寄生虫病。皮肤形式的疾病导致毁容的皮肤溃疡，可能需要几个月或几年的愈合，极少数情况下可转移，导致主要的组织损伤。

虽然抗寄生虫药可以加速愈合，但是一些患者溃疡仍然存在，即使寄生虫几乎在其身体上不可检测到。

现在，由宾夕法尼亚大学兽医学校研究员领导的团队理解为什么，他们有一个有希望的治疗目标。

发表在杂志上PLOS病原体，他们报告了免疫系统的T细胞引发了导致慢性炎症的信号通路的激活。阻止这条途径中的两种主要球员中的任何一种都有用于其他条件的FDA的药物导致动物模型中的病变显着降低。

“这是一种被忽视的热带病，因此普利普·斯科特（Phillip Scott）彭恩省兽医研究和学术资源研究和副院校的高级作者菲利普·斯科特表示，难以获得培养新疗法所需的投资。“我们的发现暗示了已经用于其他炎症性疾病的Leishmaniaisis的药物。这将是基础临床试验前进。”

宾夕法尼亚大学兽医学院(Penn Vet)的研究助理费尔南达·诺瓦斯(Fernanda O. Novais)领导了这项工作。她和斯科特与宾夕法尼亚大学兽医学院的梅根·l·克拉克(Megan L. Clark)、丹尼尔·p·贝廷(Daniel P. Beiting)和伊恩·e·布罗斯基(Ian E. Brodsky)以及巴西萨尔瓦多奥斯瓦尔多·克鲁兹基金会(Oswaldo Cruz Foundation)的奥古斯托·m·卡瓦略(Augusto M. Carvalho)、卢卡斯·p·卡瓦略(Lucas P. Carvalho)和埃德加·m·卡瓦略(Edgar M. Carvalho)合作。

斯科特在巴西的利什曼岛上的工作回来了30年。除了同事之外，他是否确定与疾病相关的皮肤损伤欠Leishmania寄生虫的直接影响，而不是免疫反应。罪魁祸首是CD8 T细胞，其在某些模式中可以保护身体免受感染，但在其他情况下可以促进增加的疾病。

“在早期的工作中，我们发现CD8 T细胞会导致炎症，但我们不知道CD8 T细胞的下游是什么，”Novais说，“在这里，我们发现了它们引发炎症的途径。”

研究小组确实怀疑其中可能有一种分子。在之前的一项研究中，他们发现，在利什曼病患者的病变组织样本中，IL-1基因的表达水平升高。IL-1基因编码一种细胞因子，这种因子在其他情况下会导致炎症。

为了测试IL-1蛋白是否确实对组织损伤负责，研究人员转向了老鼠。在缺乏成熟T细胞的受感染小鼠中，研究小组发现，与缺乏成熟T细胞的受感染小鼠相比，受感染小鼠的IL-1水平更高。后者也出现了皮肤损伤，而前者没有。

用IL-1抑制剂治疗CD8 T细胞的小鼠，可大大降低其疾病的严重程度。值得注意的是，用相关分子IL-1的抑制剂进行治疗，效果并不明显。

fda批准一种名为anakinra的药物可以阻断IL-1受体，用于治疗类风湿性关节炎。研究人员很高兴地看到，这也减少了老鼠的皮肤病理。

因为斯科特，Novais和同事知道IL-1需要由酶处理，以便变得活跃，他们想看看该酶也可能是潜在的治疗目标。可以加工IL-1的酶之一是胱天蛋白酶，并且来自先前实验的数据将Caspase-1具有含有的Caspase-1，作为LeishManiaisis的CD8诱导的病理学的必然性。

Caspase-1本身需要加工，并进一步调查显示，NLRP3炎症组 - 一种蛋白质复合物，其负责加工Caspase-1的蛋白质复合物在这种情况下为小鼠开发与山脉相关的皮肤病变。

测试NLRP3炎症的两种抑制剂，包括批准糖尿病药物，糖甲脲，预防小鼠产生严重疾病。

为了评估这些发现的相关性，研究团队从LeishManiaisis患者恢复了皮肤活组织检查。他们发现培养物的病变活组织检查产生的IL-1比正常的皮肤细胞更多。此外，用甘露糖处理病变活检显着降低了释放培养细胞的IL-1的量。

Novais说:“我们发现，阻断炎症小体或IL-1的药物在控制疾病方面具有相同的效果。”

“此时，”斯科特说，“我们在小鼠中有固体证据，阻止这些途径与几种不同的药物阻断了病理学，并且我们有来自这种途径在人类运营的患者中的数据。我们没有有关阻止这些途径是否会清除病理学的信息。“

研究人员希望尽快参与临床试验，测试目前市场上的药物的疗效，如阿纳金拉(anakinra)、格列本脲(glyburide)或IL-1人源化抑制剂。

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