通过增强先天免疫，研究人员根除了小鼠的侵袭性前列腺癌

Cabozantinib，一种已经被用于治疗某些类型甲状腺癌或肾癌患者的药物，能够通过使肿瘤细胞分泌吸引中性粒细胞(免疫系统的第一反应者)渗入肿瘤的因子来根除小鼠的侵袭性前列腺癌，在那里它们触发了导致肿瘤清除的免疫反应。

这种名为Cometriq的药物可以增强CXCL12和HMGB1等特定化学信号的释放前列腺癌细胞。这些信号导致骨髓中产生的中性粒细胞聚集到肿瘤并攻击癌细胞。在患有侵袭性前列腺癌的小鼠身上，它能在48到72小时内几乎完全清除侵袭性前列腺癌。

该研究的作者(发表于2017年3月8日在线癌症的发现)注意到，这是首次证明这种类型的药物(酪氨酸激酶抑制剂)可以激活先天抗肿瘤免疫，从而根除浸润性癌症。他们还建议，它可以作为一种新的癌症联合免疫疗法的一部分。

“我们看到了显著的抗肿瘤反应，”该研究的主要作者和研究者、医学肿瘤学家和内科科学家Akash Patnaik博士说，他是医学助理教授、芝加哥医学院泌尿生殖肿瘤学项目发展疗法实验室主任和主治医师。“我们使用了一种难以治疗的侵袭性前列腺癌小鼠模型。我们非常惊讶地看到，侵袭性最强、分化程度低的肿瘤在几天内就被完全根除。”

“这项研究的结果真的出乎意料，”合著者Lewis Cantley博士说，他是纽约市威尔康奈尔医学院Sandra和Edward Meyer癌症中心的主任。

FDA于2012年批准Cabozantinib用于转移性甲状腺髓样癌，2015年批准Cabozantinib用于晚期肾细胞癌转移性前列腺癌．但结果令人失望。一些病人有良好的反应，但许多人没有。

坎特利说:“目前还不清楚为什么有些病人有反应而有些没有。”

二期临床试验在晚期前列腺癌患者中取得显著效果后，Patnaik和同事们开始在实验室中测试该药物。在他们的前列腺癌小鼠模型中，cabozantinib使肿瘤在几天内急剧缩小。但当在培养皿中对前列腺癌细胞进行测试时，它的效果相对较小。

为什么体内效应显著，而体外效应很少?Patnaik和他的同事想知道。

“这种药物实际上并没有杀死肿瘤细胞坎特利说。相反，它诱导他们释放刺激先天攻击的因素免疫系统．"

关键是肿瘤细胞释放的吸引中性粒细胞的化学信号CXCL12和HMGB1。当研究人员阻止这些信号的产生时，药物就不再有效了。中性粒细胞——帕特奈克把它们称为“免疫系统的自杀式炸弹袭击者”——从不参与战斗。

Patnaik说:“我们的发现也可以解释为什么彗星-1试验中的一些患者没有从药物中获益。”“这项iii期试验包括已经接受过积极化疗的患者，这可能损害了他们的免疫系统。”

Cantley说，虽然正在进行更多的研究，以了解cabozantinib是如何实现这种效果的，“这篇论文提出了一种可能，即开发一种新的药物，通过刺激中性粒细胞攻击来治疗癌症。”

几年来，癌症研究中最令人兴奋的进展是免疫疗法的出现，特别是检查点阻断药物，如ipilimumab, nivolumab和pembrolizumab，使适应性免疫系统，在这里是T细胞，进入并攻击肿瘤。但是，诱导先天免疫系统(如中性粒细胞)追踪肿瘤的研究却很少。

“中性粒细胞可以和T细胞一样强大，”帕特奈克说。他现在希望把它们结合起来使用。

“基于我们的结果显示，cabozantinib可以激活先天免疫，并克服免疫抑制肿瘤微环境，我们计划在特定亚型的晚期肾癌和前列腺癌中测试cabozantinib和T细胞检查点免疫治疗的联合临床试验。我们的目标，”Patnaik说，“是通过激活先天和适应性免疫疗法来增强长期的抗癌反应。”

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