研究人员了解了乳腺癌的耐药性

乳腺癌造成治疗抗性的能力令人沮丧的研究人员和医生，并且甚至挫败了最新和最大的有针对性的疗法。例如，在研究人员鉴定了许多患有PI3K的许多乳腺癌的疾病途径，他们开始测试障碍这种途径的实验药物，只能看到肿瘤，然后激活另一种途径以促进其生长。

但是确切地说癌细胞使这款切换到第二个途径，称为雌激素受体（ER）途径，是一种谜。

纪念斯隆·凯特琳的研究人员在该杂志上发表了报告科学他们已经解决了这个谜题的主要部分:受抑制的PI3K通路通过一种叫做KMT2D的蛋白质的表观遗传机制激活内质网通路。

表观遗传学，遗传变化与DNA序列无关的研究已成为癌症研究中的一个非常热门的田间。尽管表观遗传变化已知在白血病，淋巴瘤和其他癌症中发挥重要作用，这是乳腺癌中发现的第一个证据。

“我们已经知道较长的乳腺癌是非常塑料的 - 你阻止了一个途径，它通过激活另一个途径，”MSK的医生的主任和首席医务官JoséAbselga说。Baselga博士是研究中的引导作者之一。

他解释说:“我们现在了解了这两条重要途径相互‘交谈’的机制。”“发现这种表观遗传的作用，使我们对这些癌细胞的功能有了全新的理解。”

一个主要参与者

这项对KMT2D及其在激活ER通路中的作用的新见解，在理解和潜在治疗最常见的乳腺癌类型方面是一个关键的进步。大约70%的乳腺癌依靠雌激素来促进生长。在这些所谓的“er阳性”肿瘤中，40%的肿瘤也有一个名为PIK3CA的基因突变，该基因编码部分PI3K蛋白并激活PI3K通路。

虽然对这些途径的治疗策略同时表现出很大的承诺 - 目前在第三阶段临床试验 - 两者之间的表观遗传联系可以帮助指导长期治疗策略。

Baselga博士说:“这些发现为开发pik3a突变er阳性乳腺癌患者的表观遗传疗法提供了强有力的激励。”

这项研究由Baselga博士和伊莎托斯卡博士，他的实验室成员，以及Dana Farber癌症研究所的斯科特阿姆斯特，涉及审查乳腺癌细胞来自PIK3CA-突变体，ER阳性患者在MSK的临床试验中用PI3K靶向药物（PI3K抑制剂）治疗。利用先进的实验和计算工具来分析样品，它们能够将KMT2D固定为激活ER所需的蛋白质。

“要发现像KMT2D这样的表观遗传调节因子是链接这两个途径的关键驱动因素是惊人的，”这项研究的第一作者博士博士说。“现在我们将进一步调查，试图找到KMT2D的潜在治疗目标。我们还会在其他癌症中查看这种机制是否有更广泛的作用。”

KMT2D与乳腺癌中ER和PI3K这两个最重要的通路之间的直接联系的发现，为这一表观遗传调节因子激活ER提供了第一个证据胸部癌症。这提出了一种新的过程——表观遗传调控——的可能性乳腺癌细胞被某些基因劫持，走上错误的道路。

“对于ER的基因不仅激活计划至关重要癌症Baselga博士说。“这就像一家石油公司确保没有核电一样。”

一个完整的关闭

TOSKA博士表示，在组合与PI3K抑制剂组合给予的药物可能比PI3K抑制剂和ER药物的当前组合更有效，因为阻断表观遗传调节剂可能会完全关闭ER激活。目前的ER药物在这方面并不完全有效。

“在小鼠中，当我们抑制KMT2D时，我们看到肿瘤缩小，当我们用PI3K抑制剂结合时，它们甚至更多地缩小，”她说。

Baselga博士表示，使用临床观察，只有在具有大患者人口的机构和高度先进，有效的方法中，才能分析肿瘤样本的临床观察 - 这是MSK这样的机构。

“这种类型的发现是一种方法的果实，基于我们在实际患者和肿瘤中所看到的，”他说。“我们知道这些问题很重要，结果不仅仅是科学上有趣但临床相关。这就是让这个地方非常特别的原因。”

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