耐药肺癌的基因谱比以前认为的更多变

非小细胞肺癌(NSCLC)治疗耐药性的基因突变比以前认为的更加复杂和动态。对来自对EGFR抑制剂(NSCLC最常见的靶向治疗形式)产生耐药性的355例活组织检查肿瘤的分析发现，活组织检查中突变经常发生变化，近五分之一的患者对治疗存在一种以上的遗传耐药性。研究结果将于今日在2017胸腔肿瘤多学科研讨会”。

在10％至30％的NSCLC病例中由表皮生长因子受体（EGFR）基因的突变驱动。这些病人通常用抑制该基因激活的药物进行治疗，但几乎所有肿瘤最终都会对这些治疗药物产生耐药性。目前，许多对egfr靶向治疗产生耐药性的患者发生肿瘤活组织检查并被指定为阳性或阴性的特定次级突变。这种预后指导了后续的靶向治疗过程的决定，并且考虑到肺部再活检的侵袭性，不能常规地进行进一步的活检。然而，最近的研究表明，egfr突变的NSCLC的耐药性可能会发生变化，基于单一活检的永久标记可能是不够的。

“在过去,电阻机制通常被认为是静态的。相反，我们的研究表明，对耐药性的二元定义可能过于简化了癌症真正的生物学特性。这些基因突变该研究的主要作者、波士顿马萨诸塞州总医院癌症中心的胸科肿瘤学家Zofia Piotrowska医学博士说。

“在一个癌症治疗日益个性化的时代，每个患者的生物学，我们的发现强调了分子检测的重要性，并需要改进的、无创的系列检测方法。”

为了更好地了解EGFR耐药NSCLC的生物多样性，研究人员回顾性分析了221名对EGFR抑制剂一线治疗产生耐药性的患者的355例NSCLC肿瘤活检。所有患者于2008年4月至2016年5月在同一家机构就诊。患者中位年龄为59岁(范围28-88)，69%的患者为女性。研究人员对肿瘤样本进行了EGFR耐药的各种遗传原因的检测，包括最常见的继发突变T790M。

所有患者在第一抗EGFR抑制剂的第一抗抗性患者中接受至少一种活组织检查。这些221个活检中的五分之一（19％）近似，同时显示出多于一种电阻机制。抗性机制的总体分布与先前的研究一致。在61％的患者中发现T790M突变，其他突变的比例如预期的那样。具体而言，18％的患者具有EGFR扩增，2％获得的PIK3CA突变，5％的均质基因扩增，3％转化的非小细胞到小细胞疾病，1％获得的BRAF突变。

八十三名患者（37％）在抗性治疗过程中进行两项活组织检查。对于这些患者的一半（49％），活组织检查之间的抗性机制，包括T790M突变的“增益”和“损失”（分别为20％和11％的双活检患者）。17名“丢失”T790M的患者中有三个在第二次活组织检查上展示了一种新的阻力机制。

研究人员还试图确定系列活检对非小细胞肺癌患者是否安全可行。307例活检中有2例(0.7%)出现临床显著并发症，13%的患者(n = 28)在耐药后接受了3次或3次以上活检。

“多达一半的时间，在一个活组织检查上观察到的主要抗性机制可能不再在第二个活组织检查上相关，并且第二个活组织检查可能揭示新的，潜在的潜在的电阻机制，”Piotrowska博士说。“我们希望这些发现将提示临床医生在选择新的疗法时考虑重生。虽然我们观察到活组织检查通常是安全可行的，但非侵入性的试验方法，例如分析患者血液中循环的液体活组织检查，可以提供另一个方法以更容易表征电阻随着时间的推移。”

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