研究为新的免疫治疗方法提供给前列腺癌的途径

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员在一份报告中指出，由于前列腺癌具有免疫冷却的特性，所以它对免疫疗法产生了众所周知的抗药性自然医学。

基于他们的发现，研究人员启动了IV期临床试验前列腺癌3月结合了两种针对免疫系统上单独制动的药物。检查点抑制剂在很大程度上单独失效，抗病症。它们的结果也涉及人类肿瘤的第一次称为Vista的第三制动器潜在抑制免疫反应。

“我们已经知道前列腺癌是免疫寒冷或安静的，免疫细胞很少渗透到肿瘤或其周围的微环境，”研究负责人，医学博士，泌尿生殖医学肿瘤和免疫学教授Padmanee Sharma说。

Sharma说:“我们的研究探讨了是否可以在局部晚期前列腺癌患者手术前，通过联合抗激素药物Lupron和两轮检查点抑制剂ipilimumab来增加免疫细胞浸润。”

免疫检查点抑制剂治疗T细胞，白细胞这是免疫系统的目标武器，释放它们通过阻塞蛋白质在关闭它们的T细胞表面上的蛋白质来攻击肿瘤。IPILIMIMAB块CTLA4在T细胞上，第一个已知的免疫检查点，释放它们攻击。“未经治疗的前列腺癌主要是T细胞的沙漠，”联合作者Jim Allison，Ph.D.，免疫学主席。

Ipilimumab引入T细胞，但激活PD-L1

对手术切除肿瘤的免疫分析显示活化的T细胞对肿瘤有高水平的渗透。“但是我们在16名前列腺癌患者中没有看到任何完全的应答，所以我们怀疑其他免疫抑制机制起了作用，”Sharma说。

肿瘤的基因组和免疫分析发现，免疫抑制PD-L1和Vista的水平增加。T细胞和其他免疫细胞在肿瘤中发现的两种蛋白质含量都升高了。

PD-L1与T细胞上的免疫检查点PD1连接，激活PD1来关闭T细胞。许多阻断PD1的药物已被批准用于晚期黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、肺癌、肾癌、膀胱癌和头颈部癌。在没有T细胞侵入肿瘤的情况下，PD1抑制剂不起作用。

“我们得出结论，将T细胞驱动到肿瘤中是第一步，但后续步骤将阻止PD-L1和Vista，”Sharma说。

这些结果支持了免疫治疗联合临床试验:ipilimumab将T细胞带入肿瘤，而PD1抑制剂nivolumab击败PD-L1/PD1回复遵循。该试验由Sharma领导，将在全国9个中心招募90名患者。

六种已获批准的治疗转移性、去势抗性前列腺癌的疗法延长了生存期，但没有一种疗法提供持久的应答。在一项小型临床试验中，Nivolumab未能提供任何反应。而ipilimumab在两项III期临床试验中未能证明生存获益试用，一小部分患者有长期反应。

针对VISTA

在人类癌症的小鼠模型中，VISTA已经被证明可以阻断免疫反应。该团队在实验室研究中证实，一种能抑制VISTA的抗体能释放T细胞来攻击癌细胞。

一种用于VISTA的抑制剂正处于I期临床试验，以评估安全性和剂量，但Sharma指出，该药物也可以在I期完成后用于前列腺癌临床试验。

Allison说，尚未确定激活Vista的配体。该团队的调查结果代表了人类肿瘤中T细胞上Vista表达的第一报告。

无益的巨噬细胞

研究人员还发现，白细胞称为巨噬细胞 - 拉丁语“大烧杯” - 也受到Ipilimumab治疗的影响。巨噬细胞吞噬和消化微生物，细胞碎片，肿瘤细胞和其他零碎的东西作为免疫反应的一部分。

他们也是躁郁症患者。以M1的形式，它们积极协助免疫反应。在M2中，它们处于修复模式，帮助免疫后恢复。M2模式促进肿瘤生长和生存。Sharma、Allison和同事们发现，经过ipilimumab治疗的巨噬细胞表达了大量的PD-L1和VISTA，并且处于M2模式。

串行免疫监视

“本文突出了纵向研究免疫应答的重要性，”沙姆纳说。“在一个时间点观察免疫反应并不反映出现的情况，因为免疫系统是如此动态。所以前列腺肿瘤中的基线抽样显示最小的免疫渗透。你可以用ipilimumab改变，但还有什么变化变得非常重要。

她说:“通过治疗后或治疗中活检来了解这些变化对开发这些免疫调节药物的合理组合策略很重要。”手术前临床试验，也称为机会之窗试验，使研究人员从少数患者身上了解到很多，从而指导更大规模试验的设计，Sharma说。

对治疗前、治疗中和治疗后的一系列活检进行免疫监测是MD Anderson免疫治疗平台的一个核心部分，该平台由Sharma和Allison共同领导，为100个临床试验提供免疫监测。该平台是MD安德森公司的登月计划的一部分，该计划旨在加快基于科学进步的新治疗、预防和早期检测的开发。

患者反应

在Lupron-ipilimumab试验中，17名患者参与了试验，16名患者完成了治疗和手术，1名患者在手术前死于心脏并发症。6个病人癌症进展，10例至少3.5年无进展迹象。术后16例患者均存活3.5年。

所有17次经历过免疫相关的不良事件，其中八个经历了最严重的3级或4级副作用，包括结肠，胰腺或垂体腺体的炎症和肝脏中升高的转氨酶酶。所有人都用皮质类固醇和其他免疫抑制药物治疗。

伊匹单抗-尼鲁单抗联合应用于临床试验对于其他癌症，尤其是转移性黑色素瘤。在一项937例患者的随机试验中，联合用药提供了57.7%的总反应率，在反应率和无进展生存期方面超过单独使用任何一种药物。联合治疗中55%的患者经历了与治疗相关的3级或4级不良事件。前列腺联合试验有识别和治疗免疫相关不良事件的方案。

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