新的研究解释了为什么肺癌的靶向治疗最终会失败

在近50年的癌症“战争”中，医生们拥有了曾经被视为神奇的杀伤肿瘤特异性武器。例如，药物特罗凯(厄洛替尼)几乎可以消除一组患者的侵袭性肺癌肿瘤的所有痕迹，这些患者携带一种名为EGFR的特定疾病驱动基因突变。

这种药物和靶向治疗时代的其他药物的问题在于，它们通常只能提供喘息的机会。在一两年内，大多数人都会复发。他们可以再次治疗，但结果令人失望:通常，缓解时间缩短，不久癌症赢得战斗，杀死病人。

现在，由冷泉港实验室(CSHL)的副教授Raffaella Sordella博士领导的团队提出了一种新颖的理论，解释了一些癌症是如何绕过靶向疗法的杀伤力的。她的团队，研究的是肿瘤抵抗，已经在杂志上发表了证据eLife这表明，如果在最初的癌症治疗中不受干扰，癌症肿瘤内部或周围的一小部分细胞会随着时间的推移改变特性，并成为患者经历致命复发的种子。

“众所周知，单个肿瘤是异质性的。它们是由外观和行为都非常不同的细胞组成的。单个肿瘤细胞之间的这些基本差异可能是由非遗传机制引起的，”Sordella说，“包括细胞间的信号传导，这可能包括细胞因子的释放，这是一种与患者免疫系统细胞结合并改变肿瘤动态的小蛋白质。”

Sordella补充说:“随着肿瘤的发展，基因突变可能会发生。有时，这些突变会导致其他基因的活性发生变化，进一步破坏细胞的稳定。”她的团队的新结果“提供了表型多样性的证据——肿瘤细胞的形状、表面标记、行为的非遗传变化——实际上可能是癌症的原因遗传多样性帮助肿瘤存活、生长，并最终杀死患者，”Sordella说。

该团队的关键发现涉及到一个涉及多方面信号分子TGF-β(转化生长因子-β)的通路的激活。在肺癌患者的肿瘤来源细胞系和组织样本中，他们发现TGF-β在一个特定的亚群中被激活癌症细胞通过非遗传机制产生的。这些细胞中的TGF-β降低了参与DNA修复的基因的表达。由于这些细胞中DNA损伤的修复活性低于正常水平，这些细胞倾向于不成比例地积累基因拷贝数改变(CNAs)。因此，这些人口的总数肿瘤细胞变得更加多样化。

Sordella说:“不仅能够在传统的体外癌细胞系模型的背景下描述这些发现，而且在真实的患者中也很好。这多亏了我们与亨廷顿医院和LIJ的胸外科部门的合作，并得到了CSHL和诺斯威尔卫生系统新联盟的鼓励和支持。”

Sordellanotes说，在其他生物系统中已经证明，增加的遗传多样性可以使细菌或病毒等群体更好地适应不断变化的环境。Sordella的团队成功地证明，DNA修复机制受损的癌细胞中基因多样性的积累可能有助于细胞暴露于用于治疗肿瘤的药物后产生耐药性。

Sordella说:“这一发现的一个必然结果是，杀死在肿瘤发生的早期阶段基因更不稳定的癌细胞可以改善目前使用的癌症治疗的结果。”

为了找出这些癌细胞可能的阿喀琉斯之踵，Sordella与Gregory Hannon博士合作，Gregory Hannon博士是英国剑桥癌症研究所的教授，也是CSHL的兼职教授。他们确定了多个可能的靶点，其中包括IL-6(白介素6)，一种具有保护作用的免疫系统成分细胞从不同的损伤。

由于多种IL-6抑制剂已经在临床试验中开发和测试，Sordella说，新的治疗方法可能包括靶向治疗和局部靶向IL-6治疗的结合，将在患者中产生更好的结果。她指出，针对IL-6的药物的测试正在进行中，可能与其他形式的抗癌疗法结合使用。

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