研究发现，当“不要吃我”信号被阻断时，纤维化就会逆转

斯坦福大学医学院(Stanford University School of Medicine)的研究人员已经发现了一种途径，当突变时，会导致身体许多器官的纤维化。

该途径的基础被认为有些不同的情况，包括硬皮病，特发性肺纤维化肝硬化,肾纤维化研究人员发现，还有更多。这些疾病通常是不治之症和危及生命的。

重要的是，研究人员能够通过使用一种名为抗cd47的抗体逆转小鼠的肺纤维化，这种抗体目前正被测试为一种抗癌疗法。

生产过剩引起的各种疾病成纤维细胞使得寻找共同的根本原因变得非常具有挑战性，部分原因是还没有这些情况的良好动物模型，”病理学和发育生物学教授欧文·韦斯曼医学博士说。“现在我们已经证明，激活小鼠体内的单一信号通路会导致几乎所有组织的纤维化。即使在最极端的情况下，阻断CD-47信号也可以改善这些纤维性疾病。CD-47信号可以保护癌细胞免受免疫系统的伤害。”

研究人员希望他们的发现将导致许多类型的纤维性疾病的可靠治疗方法的发展。他们还计划研究抗cd47抗体是否能有效治疗纤维化患者。

一项描述该研究的研究将于4月17日在《美国科学》杂志上在线发表美国国家科学院院刊．Weissman是斯坦福大学干细胞生物学和再生医学研究所以及路德维希癌症干细胞研究和医学中心的主任，也是本文的资深作者。Gerlinde Wernig，医学博士，病理学助理教授，是第一作者。

当伤害反应误入歧途时

当身体对损伤的正常反应偏离正轨时，就会发生纤维化。纤维细胞构成了周围和支持我们所有器官的结缔组织，它的过度增殖或不合时宜的增殖会导致许多毁灭性的疾病。直到现在，还不清楚这些疾病是否有共同的生物途径。

研究人员是建立在Wernig之前对骨髓纤维化(骨髓纤维化)的研究基础上的。在她开发的小鼠模型中，她发现成纤维细胞产生了异常高水平的一种名为c-Jun的重要信号分子。C-Jun是一种转录因子，它驱动许多参与关键细胞过程的蛋白质的产生。它与多种人类癌症有关。

在目前的研究中，Wernig调查了来自各种纤维化疾病患者的454个活检组织样本中的c-Jun表达水平。她发现，在每一种情况下，来自纤维化患者的成纤维细胞表达的c-Jun水平都高于来自非纤维化患者的对照组成纤维细胞。

“我们发现c-Jun不仅过度表达，而且高度激活，”Wernig说。“我们想知道它的活性是否对维持这种疾病有必要。”

阻断c-Jun在实验室培养的肺成纤维细胞中的表达特发性肺纤维化显著降低了这些细胞的增殖，但没有降低从没有纤维化的人身上收集的肺成纤维细胞的增殖，Wernig说。此外，通过基因工程使c-Jun在所有身体组织中过度表达的小鼠，几乎在所有器官中都出现了纤维化，包括肺、肝、皮肤和骨髓。最后，她还发现了一个与韦斯曼实验室过去工作的有趣联系。

“一个统一的机制”

“我们发现c-Jun过表达和过激活是许多类型纤维化的统一机制，”Wernig说。“但更令人兴奋的是，我们观察到，表达c- jun的患病成纤维细胞被称为巨噬细胞的免疫细胞包围。这让人想起人类癌症中经常看到的情况。”

在过去的8年里，韦斯曼实验室的研究人员已经证明，许多人类癌症通过在其表面表达高水平的一种名为CD47的蛋白质来躲避免疫系统。用抗cd47抗体阻断这种蛋白质可以恢复巨噬细胞吞噬癌症的能力，在动物模型中被证明是一种有前途的治疗方法。抗cd47抗体目前正在晚期实体瘤患者中进行一期临床试验。

韦斯曼说:“就像癌症一样，这些成纤维细胞过度增殖，超出了它们的自然极限。”“因此，我们想知道它们是否也在它们的表面表达‘不要吃我’的信号，以保护它们免受免疫系统的伤害。”

当Wernig用c- jun诱导的肺纤维化每日注射抗cd47抗体后，大鼠肺功能明显改善，寿命比同龄大鼠更长，并清除了纤维化。

研究人员计划调查在抗cd47抗体第一阶段试验中的患者是否也患有纤维化疾病。如果是这样，他们很想知道他们是否因为参与试验而感到了缓解。

“我们在这项研究中发现了一些独特的东西，”Wernig说。“我们发现了一种导致小鼠许多组织纤维化的高度激活途径，我们已经表明，用抗cd47抗体治疗动物逆转了纤维化。我们希望这能成为一种潜在的治疗多种纤维性疾病的方法。”

Wernig还在异常的成纤维细胞中测试了c-Jun激活的其他基因的抑制剂，两种途径的抑制剂也减少了纤维化病变。

韦斯曼说:“这项研究再次表明，一个领域的基础科学调查如何能导致看似无关的疾病的进展。”“在这里，我们对人类癌症的研究已经导致发现了纤维化中的其他‘危险’细胞如何逃脱人体清除细胞的机制。这表明，开发人类疾病的适当动物模型，然后使用这些模型来确定可靶向的疾病特定途径是多么重要。”

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