归巢系统将药物传递到特定的神经元

生物医学工程师已经开发出一种将药物输送到大脑中特定类型神经元的方法，为研究神经系统疾病提供了前所未有的能力，同时也有望找到一种更有针对性的治疗方法。

药物是研究两者之间联系的首选工具神经元，并继续成为神经系统疾病的主流治疗方法。但这两种努力的一个主要缺点是，药物影响所有类型的神经元，使研究突触中的细胞受体(神经元之间的间隙)如何在完整的大脑中工作，以及它们的操作如何导致临床益处和副作用复杂化。

一种名为DART的新方法可能会克服这些限制。DART由杜克大学和霍华德休斯医学研究所的研究人员开发，为研究人员提供了第一次测试药物仅针对一种细胞类型时会发生什么的机会。

在其首次研究中，DART揭示了运动困难是如何在一个小鼠模型帕金森病是由AMPA受体(AMPAR)控制的，AMPAR是一种突触蛋白，使神经元能够接收来自大脑中其他神经元的快速传入信号。这些结果揭示了为什么最近一种ampar阻断药物的临床试验失败，并提供了一种使用这种药物的新方法。

这篇论文于2017年4月7日发表在该杂志的网络版上科学．

“这项研究标志着行为神经药理学的一个重要里程碑，”生物医学工程助理教授迈克尔·塔德罗斯(Michael Tadross)说，他正在将他的实验室从HHMI Janelia研究园区搬到杜克大学。“我们在研究帕金森氏症小鼠中获得的见解是出乎意料的，是以前任何方法都无法获得的。”

DART通过基因编程一种特定的细胞类型来表达一种GPS信标。“信标”是一种从细菌中借来的惰性酶——它只是停留在细胞表面。也就是说，什么都没有，直到研究人员将装有特殊寻的装置的药物输送进去。

研究人员以如此低的剂量使用这些药物，以至于它们不会影响其他药物细胞．然而，由于归巢系统非常有效，药物被标记的细胞表面捕获，在几分钟内积累到比其他任何地方都高100到1000倍的浓度。

在一项用患有帕金森病的老鼠模型做的实验中，Tadross和他的同事们将这种归巢信号信标连接到基底神经节(大脑中负责运动控制的区域)中发现的两种神经元上。其中一种被称为D1神经元，被认为可以发出“启动”命令。另一种被称为D2神经元，被认为是做相反的事情，提供停止运动的命令。

使用DART, Tadross将ampar阻断药物仅传递给d1神经元，仅传递给d2神经元，或同时传递给d1神经元。当同时作用于这两种类型的细胞时，这些药物只改善了运动功能障碍的几个组成部分中的一个——反映了最近人类临床试验的平淡结果。研究小组随后发现，将药物仅传递给D1/“go”神经元完全没有效果。然而，令人惊讶的是，通过将同样的药物靶向D2/“停止”神经元，小鼠的运动变得更频繁、更快、流畅和线性——换句话说，更接近正常。

而药物阻止神经元接收某些传入信号，但不会完全关闭它们。这种细微差别对于D2神经元的一个子集尤其重要，它们有两种突出的放电形式。使用DART，这些成分可以单独控制，这为帕金森的运动缺陷可归因于这些细胞中基于ampar的放电成分提供了第一个证据。塔德罗斯说，这种细微差别不可能通过之前完全关闭神经元的细胞类型特异性方法获得。

“在我们第一次使用DART时，我们已经了解到一些关于帕金森病电路功能障碍的突触基础的新东西，”Tadross说。“我们发现，针对特定类型神经元上的特定受体可以带来令人惊讶的有效改善。”

塔德罗斯已经在研究如何将这一发现转化为一种新的疗法，通过一种新兴的病毒技术向这些神经元输送药物。他还开始开发一种不需要基因添加的归航信标就能工作的DART。这两项努力都需要数年的研究才能看到成果，但这并不能阻止塔德罗斯。

他说:“在基础科学领域，开发出的方法往往‘有一天’会对人类健康产生影响。”杜克大学明显强调尽快为人们提供新的治疗方法。我很高兴在这种环境下，我的实验室可以与科学家、医生和生物技术合作，解决现实世界的挑战。”