有希望的毒性遗传缺陷的鼠标模型

来自日本理研全球研究集群的研究人员开发了一种潜在的NGLY1缺陷遗传疾病小鼠模型。发表在杂志上公共科学图书馆遗传学该研究描述了小鼠中Ngly1基因的完全敲除在出生前导致死亡，这可以部分地通过另一个称为engase的另一个基因的第二次敲除来拯救。当用于制造敲除的小鼠中的相关基因是可变的时，加倍缺失的小鼠存活并具有类似于Ngly1缺乏的人类的症状，表明这些小鼠可用于测试潜在的疗法。

ngly1缺乏是一个相对新发现的遗传性疾病，第一个患者于2012年确定。症状严重，包括延迟的发育，失调的运动，低肌肉色调和力量，并且无法产生泪水。了解NGLY1的缺乏导致这些症状在考虑治疗干预措施时至关重要，并且产生疾病的有用动物模型同样重要。

riken团队已经有了一些成功培养动物细胞Ngly1缺乏的影响。用于酶的Ngly1基因码，其有助于从预定降解的蛋白质中除去糖链。他们的研究表明，当不存在Ngly1时，通过称为engase的另一种酶，通常除去Ngly1通常除去的糖。敲出终止基因导致正常的蛋白质降解。

在目前的研究中，研究人员首先检测了敲除Ngly1对小鼠的影响。他们发现当老鼠同时缺少Ngly1时基因- 来自每个父母 - 他们总是在出生前去世。然而，Ngly1和engase基因的双敲除导致出生后幸存下来的小鼠，但不是很长。

这种积极的结果实际上是出乎意料的。“我们认为engase在糖蛋白的分解代谢”笔记团队领导Tadashi suzuki“中，engase进一步下游到Ngly1中的Ngly1，并且当双敲除能够抑制Ngly1-ko小鼠的致命性时感到惊讶。如果engase只是下游的酶Ngly1，什么都不应该发生。这是真正的判例案例。“

虽然双敲除小鼠幸存下来，但它们分享了几种类似于Ngly1缺乏人物观察到的症状的缺陷。随着这些老鼠的老年人，它们的特点是弯曲刺，颤抖，肢体 - 扣紧和摇动等特征，并在45周，存活率降至60％。因此，这些小鼠可以是有用的模型小鼠，用于制定人类遗传症的治疗。

影响生存和症状的另一个因素是小鼠的遗传背景，即与Ngly1和engase相关的所有基因的基因型，这可能影响它们的功能。当小鼠与脱次菌株交叉时，单个ngly1敲除证明了较少的致命性，并且双重昏死被证明是更有帮助的，小鼠仅在30周后显示后肢扣押。

这些发现表明，所涉及的生物过程非常复杂。尽管如此，很明显，预防engase作用可以缓解Ngly1缺乏的症状老鼠。弄清楚遗传背景的哪些方面有助于减少症状可能是长期目标。

虽然近期的病症才被发现，但通过优雅科学基金会的努力，一直促进了Ngly1缺乏的研究，而Riken团队最近开始合作在京都大学与Takeda药业和T-Cira。

“现在，下一步，”铃木说，“将分离体内抑制剂，以确定它是否可以改善与Ngly1缺乏有关的症状。因为我们对疾病的病理生理学不了解症状，这可能有助于我们找到潜在的治疗目标，也可能导致对其他疾病的更好理解。这种意外结果的链是基础科学的美丽！“

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