新发现的信号有助于胰腺癌细胞躲避免疫系统

纽约大学朗格尼医学中心及其珀尔穆特癌症中心的研究人员发现了胰腺癌细胞关闭攻击它们的免疫系统的关键途径。这一发现发表在网上的一篇论文中自然医学4月10日。

这项研究是在老鼠通过对人类癌症的分析，我们发现胰腺肿瘤中含有非常高水平的两种蛋白质——降脂素-1和半乳糖凝集素-9。他们之间的相互作用使第一反应者无法免疫细胞被称为巨噬细胞，用来触发杀伤反应癌症细胞。对人类患者数据的相关分析表明，半乳糖凝集素-9水平升高与患者生存率降低有关胰腺导管腺癌作者说，尽管还需要更大规模的验证性研究。

波尔穆特的研究人员使用了一种PDA小鼠模型，这种疾病通常会在患者确诊后的五年内致命。他们比较了患有胰腺癌的老鼠癌症这使得dectin-1对抗一组被设计成不制造这种蛋白质的小鼠，并确定没有dectin-1的小鼠寿命更长。该研究团队还发现，用一种抗体来阻止半乳糖凝集素-9/dectin-1相互作用的小鼠显著减少肿瘤大小和增加的存活率。

“胰腺癌细胞是致命的，因为它们对附近的免疫细胞进行编程，使肿瘤得以存活和生长，”研究作者乔治·米勒医学博士说，他是波尔马特癌症免疫项目的负责人，纽约大学朗格尼分校外科研究副主任。

“我们的研究揭示了一种之前未知的机制，我们或许可以通过与其他免疫疗法结合，阻止肿瘤再次‘可见’攻击免疫细胞，”米勒说，他也是细胞生物系的副教授。

错误的路径

识别并摧毁入侵微生物的人体免疫系统也识别出肿瘤是不正常的。但研究人员说，癌细胞发出的信号可以帮助它们逃避免疫反应。NYU Langone的新研究围绕着免疫细胞根据所遇到的入侵者的类型来“决定”成为哪种细胞类型——包括首先到达感染部位的巨噬细胞。

作者说M1类巨噬细胞能有效地杀死癌细胞。然而，如果巨噬细胞成熟为M2类，则会抑制抗肿瘤反应。已知胰腺癌细胞可以发出信号，将涌入的巨噬细胞从M1转移到免疫抑制的M2。在过去的研究中，这种效应与癌症患者较短的生存期有关，但它是如何发生的还不完全清楚。

M1和M2巨噬细胞的表面都有蛋白质受体，可以让它们接收来自周围环境的信号。新的研究表明，胰腺癌细胞不仅发出信号，使巨噬细胞产生异常数量的decectin -1表面受体，而且使肿瘤细胞本身表达高水平的galectin-9。

研究人员说，半乳糖凝集素-9可以激活dectin-1，使巨噬细胞转向M2通路，阻止它们对抗癌症。当老鼠轴承胰腺肿瘤注射一种抗体，防止半乳糖凝集素-9与dectin-1对接，他们产生M1巨噬细胞，发出信号，显著增加能够攻击癌细胞的T细胞数量。

在注射了这种抗体的小鼠中，肿瘤的大小随着时间的推移而稳步下降，而它们的存活率却在增加。在55天内，只有25%的小鼠未接受治疗，而90%的小鼠接受半乳糖凝集素-9抗体治疗后存活。

检查点抑制剂是一类新兴的免疫疗法，已被批准用于几种癌症的治疗。然而，它们在治疗胰腺癌的临床试验中一直无效。当研究作者用抗半乳糖凝集素-9和“检查点”蛋白(程序性死亡受体1，或PD1)的抗体组合治疗小鼠时，他们发现肿瘤的大小不到单独使用两种抗体治疗的小鼠的一半。

这项工作建立在Miller实验室之前的研究基础上，该研究解剖了先前未知的胰腺癌免疫抑制机制，目的是开发新的免疫疗法。

“我们的研究结果可能有广泛的影响，因为巨噬细胞dectin-1在细胞表面和细胞表达galectin-9渗透许多癌症类型,“Donnele戴利说,医学博士,博士后在米勒的实验室,和当前的研究的第一作者毗瑟奴摩尼,MD。摩尼补充说:“这可能是一个真正的改变治疗胰腺癌的病人。”

---

---