两个端粒蛋白如何相互作用以及癌症相关突变的功能影响

Wistar Institute的科学家揭开了部分蛋白质复合物，可保护端粒 - 我们的染色体的末端。该研究，在线发布自然通讯，解释了与这种蛋白质复合物相关的一组基因突变是如何导致各种癌症的。

端粒是染色体末端的保护结构，对基因组的可靠复制和保护至关重要。缺陷端粒功能可能导致癌症的基因组不稳定，而端粒的逐渐缩短与人类细胞的衰老有关。端粒保护机制的一个关键组成部分是一个多重-蛋白质复合物叫shelterin。庇护素保护染色体末端不触发DNA损伤反应机制;它还通过端粒酶调节端粒的维持和复制。

这项新的研究描述了避难剂复合物，POT1和TPP1的两个亚基之间蛋白质 - 蛋白质相互作用的原子结构。已经描述了几种基因突变，以影响家族性黑素瘤，胶质瘤和胶质瘤和慢性淋巴细胞白血病。基于大量的结构、生化和细胞数据，该研究解释了这些突变如何导致恶性转化。

“我们的研究为解决庇护蛋白复合物的复杂结构增加了一块拼图，庇护蛋白复合物是维持端粒DNA完整性的一个基本角色，”威斯塔大学基因表达和调控项目副教授、论文的第一作者Emmanuel Skordalakes博士说。“根据我们的数据，我们建议癌症相关的基因突变在Pot1中报道影响端粒的完整性，导致染色体异常，并转弯基因组不稳定性，这是癌症进展的标志。我们认为这种机制与这些恶性肿瘤的其他基本遗传缺陷相结合。“

Skordalakes Lab使用X射线晶体学露出Pot1-TPP1复合物的结构。该结构用作设计生物化学和基于细胞的测定的平台，以研究几种突变对该结构的影响。他们发现一些这些突变减少了两种蛋白质之间的亲和力，因此它们能够有效地与端粒体DNA结合，而其他突变能够扰乱POT1结构。他们还使用成像技术来看看染色体和端粒的不同方面，并发现这些突变导致缺陷端粒长度和结构，例如易碎的端粒，倾向于在复制应力期间倾向于破裂，从两种不同的染色体之间缺少端粒之间的端粒和染色体融合。

本研究揭示了这些癌症相关的机制基因突变影响端粒稳定性，需要进一步的研究来更好地理解它们的精确功能以及它与癌症的关系。

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