抗体能中和中芯国际促进CTLA4免疫治疗反应和减少结肠炎

Co-administering的单克隆抗体中和tumor-released可溶性MHC I chain-related分子(中芯国际)改善anti-CTLA4抗体治疗有效性和降低治疗相关的结肠炎,南卡罗来纳医科大学的报告(音乐)调查人员在5月17日)在网上发表的一篇文章,2017年科学的进步。

细胞毒性T lymphocyte-associated抗原4 (CTLA4)可以被认为是一个“开关”或“免疫检查点”效应T细胞激活对抗癌症肿瘤。科学家开发出了一种治疗阻止CTLA4,具体来说,anti-CTLA4抗体免疫疗法,帮助维持t细胞活化,改善病人的生存。

不幸的是,虽然anti-CTLA4治疗是非常有效的动物,人类的反应率相差很大和结肠炎等严重不良事件(胃肠道炎症)是常见的。例如,Ipilimumab, fda批准的先进anti-CTLA4抗体治疗黑素瘤时,老鼠是高度有效的控制肿瘤,但只有百分之十五的反应率。临床调查人员试图改善anti-CTLA4治疗的疗效和安全性,将它与其他代理,但反应率和毒性仍然不佳。

音乐的一个研究小组由詹妮弗Wu博士,微生物学和免疫学教授怀疑反应人类和动物之间的差异可能是由于免疫调节剂,人类肿瘤中表达的差异。

“当我们用动物来研究治疗人类我们经常忽视某些人类生物学途径仅仅是因为他们不存在的动物,”吴解释道。“麦克风是其中一分子,是人类肿瘤中表达但没有老鼠。我们知道可溶性形式,中芯国际,在人类高度免疫抑制,我们知道这是重要的,但是我们没有办法去研究它。我们必须创建一个新的模式。”

他们的工作来解开这些分子水平上的差异已经还清了,发现一个新的联合治疗可显著改善CTLA4治疗有效性和避免治疗导致结肠炎。

团队开发了一个临床相关,MIC-transgenic自发性小鼠肿瘤模型,相似onco-immune动力学在人类癌症。使用这个模型中,他们研究如何tumor-derived,人类中芯国际影响anti-CTLA4疗法。他们发现高血压水平的中芯国际不仅减少了anti-CTLA4疗法的抗肿瘤功效,也直接引发结肠炎。

“这是一个莫大的惊喜,我们有点担心结果,”Wu说。“所以,我们反复测试使用多个模型和抗体和不同批次的动物以确保它是可再生的,我们看到的是真实的。有时知识本身得到的方式。因为有一些接受信仰,让你觉得你所看到的不可能是真的,这是不可能的。但当多个实验都想出了相同的结果,你能说什么呢?当我们不得不放手,来到一个新的理解。”

接下来,团队流行性流感减毒活疫苗抗体称为B10G5中和中芯国际,除了anti-CTLA4疗法。新的联合治疗不仅显著改善anti-CTLA4免疫治疗效果,而且还缓解治疗导致结肠炎。

“我们一直在研究B10G5一会儿,发表了一篇论文临床癌症研究中芯国际在2015年证明使用B10G5目标可以减轻肿瘤导致免疫抑制,也有一个巨大的刺激能力,”吴解释道。“这些结果让我们认为这将是一个好的策略与抗体结合B10G5目标免疫分子,检查站的“开关”持续的免疫反应。”

最后,灵感来自一个案例研究在2006年发表的研究小组决定尝试验证当前在人类身上发现。原始病例报道发达anti-MIC黑色素瘤患者自身抗体在anti-CTLA4疗法和优越的治疗反应。他们联系了长期合作者俄勒冈健康与科学大学癌症中心的骑士获得等离子体样本收集临床试验期间进行转移性前列腺癌患者。

吴的小组寻找anti-sMIC自身抗体在样本10病人接受anti-CTLA4 Ipilimumab治疗。一个示例显示高水平的anti-MIC自身抗体。当团队跟进他们的同事,原来这个特定的癌症病人不仅表现出显著的治疗反应(他的前列腺特异性抗原从191下降到4.6 ng / ml,八个治疗周期),也没有出现自身免疫性结肠炎。

这种情况下增强团队的临床前体内发现coadministering sMIC-neutralizing抗体(B10G5;CanCure LLC)增强anti-CTLA4治疗和阻止结肠炎。总的来说,这些结果表明一个新的、强大的组合对癌症免疫疗法。他们还建议,事先血清中芯国际水平可能有助于临床医生确定病人最有可能有积极的治疗反应。

“我希望我们的发现将激发研究者重新审视其他癌症免疫疗法在动物身上成功但呈现在人类没有功效,”Wu说。“Anti-CTLA4疗法是批准的黑色素瘤和其他癌症也仍在试验。我们的研究也许会激发临床研究者思考筛选病人确定谁将是一个更好的应答器和一个贫穷的响应者anti-CTLA4治疗。”

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