通过x射线晶体学获得更好的癌症免疫治疗药物
对抗癌症的免疫治疗药物在患者和医生中都引起了极大的兴奋。它们于2011年首次亮相，当时美国食品和药物管理局批准ipilimumab (Yervoy)用于治疗转移性黑色素瘤，这是一种通常致命的疾病。从那时起，其他免疫疗法已经进入市场，包括pembrolizumab (Keytruda)， nivolumab (Opdivo)， atezolizumab (Tecentriq)和avelumab (Bavencio)。
这些第一代免疫治疗药物都是单克隆抗体，使免疫系统的T细胞攻击肿瘤。然而，它们治疗癌症的前景也带来了危险:这些药物会过度刺激免疫系统攻击健康组织，导致严重的副作用，包括导致大量患者死亡。
一篇新论文于5月8日在网上发表PNASSteven Almo博士和他的爱因斯坦同事，与百时美施贵宝的Alan Korman博士团队合作，首次揭示了原子之间的相互作用ipilimumab与它的靶标结合-重要的发现可能导致设计改进版本的ipilimumab。Almo博士是生物化学教授和主席，Wollowick家族基金会多发性硬化症和免疫学主席，以及爱因斯坦大分子治疗发展设施主任。
t细胞的活性取决于几种不同类型的蛋白质受体出现在t细胞表面。在描述这些受体如何控制t细胞活动时，阿尔莫博士用了一个汽车的比喻。他说:“T细胞表面的某些蛋白质起着点火的作用，因为它们对传染性微生物或恶性细胞的识别会开启T细胞。”“但就像汽车一样，你也需要一个加速器——一组不同的蛋白质，刺激T细胞杀死它已经识别出的恶性细胞。然后，在某个时刻，你想关闭免疫反应，这样T细胞就不会攻击健康的组织。因此，额外的t细胞表面蛋白质就像制动器一样，与加速器受体相反，使整个系统再次恢复正常。”
不幸的是，肿瘤可以通过利用T细胞精确校准的控制系统来逃避人体的免疫反应。它们巧妙地表达细胞表面蛋白质，刺激t细胞受体，抑制t细胞攻击，使肿瘤毫发无损。
目前的免疫治疗药物以同样的基本方式起作用，防止肿瘤蛋白与t细胞制动受体接合。已经鉴定出两种这样的靶受体:PD-1(程序性细胞死亡蛋白-1)和CTLA-4(细胞毒性t淋巴细胞抗原-4)。
Ipilimumab-the免疫疗法药物Almo博士的PNAS论文重点研究了与T细胞上的CTLA-4受体结合。这可以防止肿瘤B7-1和B7-2配体分子(该系统中的“制动器”)与CTLA-4受体结合并关闭t细胞活性。(配体是结合并激活受体的分子。)但伊匹单抗在原子水平上起作用的确切原因尚不清楚。
Almo博士和他的合著者使用高分辨率x射线晶体学构建了一个详细的三维模型，描述了当ipilimumab与CTLA-4靶标结合时形成的关键分子复合物。ipilimumab:CTLA-4复合物的x射线晶体结构揭示了ipilimumab与CTLA-4亲和力背后的原子相互作用。特别地，该模型显示了为什么ipilimumab是一种有效的药物:它的原子的空间排列直接与B7配体竞争与CTLA-4的结合。
研究人员总结说，这些对ipilimumab的见解:CTLA-4复合物“为合理设计”更有效、毒性更小的ipilimumab版本“提供了基础”。
