分子成像揭示了抗免疫检查点阻断的机制

当今对抗癌症最有希望的武器之一是利用免疫系统对抗肿瘤的疗法。一种方法——免疫检查点封锁——旨在绕过“关闭开关”，该“关闭开关”可以防止免疫系统攻击健康组织，但也可以保护肿瘤免受免疫反应的影响。这些药物在一些但不是所有的病人身上取得了显著的成功，并且在少数病人身上取得了长期生存。

现在，马萨诸塞州总医院(MGH)的研究人员发现了一个令人惊讶的免疫检查点封锁耐药性机制。他们的论文发表在科学翻译医学，研究人员描述说，他们发现了一种基于抗体的药品设计阻断免疫抑制分子PD-1被巨噬细胞从其目标T细胞在几分钟内给药在一些癌症小鼠模型。他们还确定了这种药物捕获背后的分子机制，这可能会导致阻止这一过程的方法。

MGH系统生物学中心癌症免疫学项目主任、该报告的资深作者Mikael Pittet博士说:“免疫检查点阻断剂在某些患者中非常有效，但在其他患者中则不然，我们目前理解治疗为何有效或失败的能力相当有限。”“使用高分辨率分子成像来实时跟踪免疫检查点药物，我们能够发现发生了什么，设计出延长药物与目标结合的时间的方法，并在我们的模型中提高治疗效果。”

像pd-1这样的免疫检查点分子在CD8 T细胞表面上表达 - 免疫系统的“杀手细胞”，该细胞受损或患病，包括癌细胞- 并采取行动抑制不适当的T细胞响应。通过检查点分子控制的阻断途径的单克隆抗体是当前检查点延迟药物的基础。MGH团队使用絮状卵体显微镜 - 通过微小的植入窗来检查活体动物中的生物过程 - 追踪结肠癌小鼠模型中的反脂肪-1药物的活动。

如所预期的，观察标记的抗体在几分钟内将标记的抗体与CD8 T细胞上的PD-1分子结合。但只需20分钟后，肿瘤内的巨噬细胞已被巨大的药物占用。在黑色素瘤和肺癌的模型中观察到与CD8 T细胞上的PD-1分子的快速抗体与PD-1分子相同的过程中相同的方法。为了确定如何从T细胞中除去抗体，研究人员首先证实巨噬细胞既不表达PD-1分子也不表达，也不是它们占据不与T细胞结合的抗体。

在小鼠和人类肿瘤细胞中进行的实验表明，抗体去除是通过Fc区域的相互作用完成的，Fc区域是抗体的一部分，与抗体沟通并指导抗体的行动免疫细胞-和Fc受体在巨噬细胞表面。在抗pd -1治疗前使用Fc受体抑制剂可延长药物与CD8 T的结合细胞在小鼠模型中导致肿瘤完全消失。目前的临床试验将免疫检查点阻断剂与靶向巨噬细胞的药物结合，是否可以通过类似的策略改善人类患者的免疫检查点阻断结果，巨噬细胞在癌症中有许多有害作用。

帕特莱斯说：“无需一种动态成像药物行动的方法，我们的观察将不可能在蜂窝水平上动态成像。”，哈佛医学院放射助理教授。“我们在活体动物中成像防PD-1的平台很容易适应研究额外的检查站封锁代理商，因此我们正在建立一个程序来跟踪蜂窝相互作用，使我们能够破译药物机制，并希望利用知识更好地利用知识更好的治疗方法。“

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