肿瘤中的屏障蛋白可能是免疫治疗成功的关键

来自约翰霍普金斯大学布隆伯格金梅尔研究所和纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究人员通过比较单个黑色素瘤患者肿瘤样本中的蛋白质表达变化，称他们的发现有可能揭示免疫治疗药物应答或耐药性的一些潜在机制。“概念证明”的发现，2017年2月13日在线发表临床癌症研究，指出不同的差异不是在每个肿瘤样本的遗传密码，而是在特定蛋白质的表达水平由正常基因编码。

越来越多的抗癌药物被设计用来利用免疫系统的能力来建立精确的靶向防御癌症。其中有检查点抑制剂，它通过中和癌细胞设置的分子屏障来释放免疫反应免疫细胞发动一次成功的攻击。

虽然这些疗法显示承诺,他们不工作始终在所有癌症类型,甚至在不同的相同类型的癌症患者,苏珊娜Topalian指出,医学博士,外科学系的教授约翰·霍普金斯大学医学院和彭博社~ Kimmel研究所的副主任。例如，一种被称为抗pd -1的检查点抑制剂，会导致约60%的晚期霍奇金淋巴瘤患者的癌症萎缩，以及约20%的头颈部、肺癌和膀胱癌患者的癌症萎缩。她补充说，即使在同一病人的不同肿瘤部位，反应也可能不同。

为了通过追踪这些反应不均衡的原因来提高免疫疗法的成功率，托帕利安和来自约翰霍普金斯大学和纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的同事们检查了一名60岁黑色素瘤患者的26个肿瘤，一种潜在的致命皮肤癌，抗pd -1的应答率为40%。

患者在约翰霍普金斯大学接受抗pd1治疗6个月后，因非癌症相关原因突然死亡，并在此之前接受了不同的检查点抑制剂抗ctla -4治疗15个月。在他死后不久，他的医生就获准进行尸检研究。在该患者死前的5年时间里，从他的四个肿瘤中采集了样本;其余22人在尸检时被移走。

在患者治疗期间，CT扫描和临床检查的肿瘤监测显示，一些肿瘤在免疫治疗后出现萎缩，而另一些则继续增长。

患者的病史和研究人员在患者死前和死后立即接触大量肿瘤的不寻常的途径，首先促成了两种比较对无反应肿瘤有反应的试验:全外显子组测序，它决定了肿瘤基因组蛋白质编码区域的基因序列;并评估免疫标记物，它检查多种免疫细胞和分子与调节肿瘤免疫反应相关。这些测试都没有显示有反应和无反应肿瘤之间的显著差异。

使用不同的策略，研究人员研究了肿瘤的基因表达谱，这表明每种基因在生产蛋白质中的活性程度。在那里，研究人员发现了回归和进展肿瘤之间的明显差异。那些没有响应一种称为抗PD-1的免疫疗法的人在称为喇嘛3的基因中表达了大约2,000倍的活性，负责产生帮助细胞粘在一起的蛋白质分子。

无反应的肿瘤在一种名为CXCR2的基因上也有大约四倍的活性，CXCR2与一种叫做中性粒细胞的白细胞的迁移有关，其他研究显示CXCR2可以产生抑制T细胞功能的物质，T细胞是主要负责对抗癌症的免疫系统细胞。

为了增加检查点抑制剂和其他免疫治疗的成功率，Topian表示，研究人员最终可以使用反映蛋白质水平的类似测定，以开发新药或优化靶向阻碍抗肿瘤免疫的特定障碍的现有药物的使用。“我们得出结论，基因表达分析是一种潜在的强大工具，用于为每个人发现Achilles脚跟肿瘤”,Topalian说。

---

---