2017年6月5日

两种联合疗法可以在一半以上的患者中缩小黑色素瘤脑转移

对两种联合疗法的高反应率为一组转移性黑色素瘤患者提供了潜在的新选择，这些患者在最近的治疗进展中基本上被排除在外——他们的疾病已经扩散到大脑。

两种免疫疗法和另一种两种靶向疗法的联合方案均显著减少了转移脑部肿瘤在2017年ASCO年会上，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的主要研究人员在单独的多中心临床试验中提出了至少50%的患者。

黑色素瘤医学肿瘤学副教授、免疫治疗试验负责人Hussein Tawbi博士说:“这些令人鼓舞的结果强调了新的治疗方案的可能性，以及我们的脑转移患者的新希望，这是该疾病死亡的主要原因。”

Tawbi说，临床试验方案通常要么排除这些患者，要么要求他们在服用实验药物之前首先接受脑肿瘤的放射治疗。其实际效果实际上是被排除在许多有前途的研究性研究之外。

“我们的目标是加速这些患者的全身治疗，”Tawbi说。“这些试验表明，在没有辐射的情况下，你可以在大脑中产生反应。”大约70%的黑色素瘤IV期或转移性患者最终会发展为脑转移。

“除了表明这些组合是安全有效的，这些结果还证明了对脑转移的黑色素瘤患者进行临床试验的总体可行性，最终将为这些患者提供更多的治疗方法，”黑色素瘤医学肿瘤学副教授、MD Anderson黑色素瘤月球计划的联合领导人Michael Davies医学博士说。

Davies和Tawbi是MD Anderson的一个团队的成员，他们专注于改善黑色素瘤脑转移的治疗。他们设计并领导了这些临床试验。

在过去的六年里，一波新的药物——包括免疫疗法和靶向疗法——已经延长了癌症患者的生命转移性黑色素瘤．然而，由于担心药物是否能到达大脑肿瘤，再加上这些患者的预后一直很差，导致药物开发商将未经治疗的脑转移患者排除在所有临床试验之外，这些临床试验导致美国食品和药物管理局批准了这些药物。

虽然其他患者的总体中位生存期从9个月的基础上升，但肿瘤扩散到大脑的患者的进展较慢，这些患者的历史中位生存期为4-5个月。

检查点抑制剂，持久的反应

Tawbi报告了CHECKMATE-204研究的初步疗效结果。所有患者都接受了ipilimumab(阻断T细胞上的CTLA-4检查点)与nivolumab(抑制PD1检查点的激活)联合治疗。否则，这两个检查点都会关闭T细胞，从而阻断抗肿瘤免疫反应。这两种药物都是注入靶向抗体。

Tawbi报告了前所未有的结果，75名患者中有41名(54%)的患者在试验中接受了治疗，他们的脑肿瘤显著缩小。16例患者有完全缓解——所有肿瘤消失。重要的是，在9个月的随访中，41名有反应者中只有一人出现了疾病进展，Tawbi指出，这是持久反应的强烈迹象，这是这些药物对转移性黑色素瘤患者有效时的标志。

治疗脑肿瘤的一个挑战是让药物通过血脑屏障，血脑屏障是血管上的一个紧密密封，可以保护大脑不受血源性毒素的泄漏。这种治疗似乎有效，因为免疫检查点药物治疗的是T细胞，T细胞可以穿过屏障，而不是直接攻击肿瘤。

Tawbi说，免疫疗法对脑肿瘤患者构成了另一个潜在风险。当检查点阻断起作用时，肿瘤会被免疫反应引起炎症，通常会在收缩之前膨胀。

“在大脑的封闭空间中，炎症和肿胀可能会导致额外的神经副作用，”Tawbi说。“在联合试验中，我们没有发现神经系统事件的增加，只是我们在没有脑转移的患者中发现的毒性范围增加了。”

严重的治疗相关副作用，3级或4级不良事件，在52%的患者中发生，并得到了安全处理，这是接受联合治疗的黑色素瘤患者的典型情况。一名患者死于与治疗相关的心脏炎症。

靶向治疗1-2拳

Davies介绍了COMBI-MB临床试验的结果。试验中的所有患者都患有BRAF V600突变的转移性黑色素瘤，这是这种癌症中最常见的致癌突变，大约有一半的患者发生。患者接受了针对BRAF600突变的dabrafenib和结合并抑制mek1和2的曲美替尼治疗。BRAF和MEK都是RAS/RAF/MEK/ERK信号通路中的蛋白激酶，调节细胞生长。它们被批准作为口服单药和联合治疗转移性或不能手术的黑色素瘤。

该试验包括四组不同的患者，他们的BRAF突变的具体类型各不相同;他们是否接受过脑转移的治疗;脑转移的症状是否得到控制。试验中最大的一组患者有BRAF V600E突变，他们的脑瘤之前没有接受过治疗，由脑转移引起的症状得到控制。

戴维斯报告说，该组76名患者中有44名(58%)的脑瘤显著缩小，4名患者完全缓解。在试验中的其他三个组中也观察到类似的结果，尽管这些组要小得多(每组16-17名患者)。

虽然这一反应率接近先前在无脑转移患者中观察到的反应率，但脑肿瘤控制的持续时间较短。平均反应持续6-7个月，而以前的平均持续时间约为一年试用没有脑转移的患者，并与ipilimumab和nivolumab的结果形成对比。