计算机设计的抗体针对与阿尔茨海默病有关的毒素

剑桥大学的研究人员设计出了针对大脑中与阿尔茨海默病相关的蛋白质沉积的抗体，并阻止它们的产生。

研究人员使用基于计算机的方法来开发抗体——人体自然防御系统的明星玩家——来针对错误折叠的蛋白质沉积物，这是阿尔茨海默病的一个标志。在试管和线虫中对抗体进行的早期测试表明，这些病原体几乎完全消除了。

这些抗体被设计用来系统地扫描淀粉样蛋白的序列，淀粉样蛋白是与阿尔茨海默病相关的有毒沉积物的主要成分。通过针对-淀粉样蛋白序列的特定区域或表位，不同的抗体能够阻止-淀粉样蛋白粘在一起或聚集的能力。他们的研究结果发表在该杂志上科学的进步．

阿尔茨海默病是最常见的痴呆症，在英国有近100万人受其影响，全球约有5000万人受其影响。阿尔茨海默病的特征之一是积聚蛋白质被称为斑块和缠结的沉积物存在于受影响个体的大脑中。当体内自然产生的蛋白质折叠成错误的形状并聚集时，这些沉积物就会积累起来，主要由两种蛋白质组成:淀粉样蛋白- β和tau。

蛋白质聚集的过程也会产生更小的称为低聚物的簇，低聚物对神经细胞有剧毒，被认为是导致阿尔茨海默病的脑损伤的原因。世界各地的研究人员已经花了几十年的时间试图解开导致阿尔茨海默病的过程，并在蛋白质能够聚集之前锁定错误折叠的蛋白质。

抗体是一种专门的蛋白质，它通过识别被称为抗原的特定目标来帮助身体抵御有害病原体。抗体的力量可以用来进行有效的治疗，如疫苗，但迄今为止，还没有开发出用于治疗阿尔茨海默病或任何其他神经退行性疾病的抗体，尽管目前有几种基于抗体的阿尔茨海默病治疗方法正在临床试验中。

“开发基于抗体的疗法既昂贵又耗时，但如果我们能找到更好、更便宜的方法来生产抗体，我们将增加为患者找到治疗方法的机会——通过设计来制造它们可以创造实现这一目标的机会，”剑桥大学错误折叠疾病中心的Michele Vendruscolo教授说，他是该论文的高级作者。

迄今为止，产生抗体的方法主要有两种。第一种方法已经使用了大约50年，就是给动物注射相关抗原。抗原刺激免疫系统产生抗体来攻击外来物质，然后这些抗体可以提取出来作为一种治疗方法。第二种方法是在20世纪90年代开发的，不需要使用动物，而是依赖于筛选实验室构建的大型文库来分离相关抗体。

“在过去的几年里，由于越来越强大的计算机和大型结构数据库，在计算机中设计抗体已经成为可能，这大大降低了所需的时间和成本，”研究合著者、错误折叠疾病中心博士后研究员Pietro Sormanni博士说。“这也使我们能够靶向抗原中的特定区域，以及控制其他对临床应用至关重要的特性，如抗体的稳定性和溶解性。”

本研究中使用的抗体的优点之一是它们的体积非常小。在这些较小的抗体中，称为单域抗体，是an的“触发器”免疫反应被剥离，从而阻止炎症反应，迄今为止，炎症反应阻碍了广泛采用基于抗体的治疗阿尔茨海默病的方法。

这些设计的抗体的一个主要优势是，它们可以系统地产生，结合到目标蛋白的不同区域。通过这种方式，研究人员可以广泛而廉价地探索各种作用机制，并选择最有效的方法来阻止毒素的产生。

“由于设计的抗体可以选择性地靶向寡聚物，相对于β淀粉样蛋白的总量，寡聚物的数量较低，我们希望它们即使在低剂量的情况下也能有效，”错误折叠疾病中心阿尔茨海默氏病协会高级研究员、该研究的第一作者Francesco Aprile博士说。

这些抗体不仅不会刺激免疫反应，而且比标准抗体小得多抗体这样它们就可以通过血脑屏障更有效地传递到大脑。阿普里尔最近被阿尔茨海默氏症协会授予2017年“对痴呆症的杰出早期职业贡献”奖。

阿尔茨海默病协会研究负责人James Pickett说:“Aprile博士和他的同事采取的创新方法从一个新的角度解决了开发阿尔茨海默病药物的问题，他们使用先进的计算机技术来设计专门阻断疾病过程一个关键方面的药物。”“在过去的50年里，抗体技术的进步为广泛的常见病带来了全新的治疗方法，包括类风湿关节炎、多发性硬化症和某些形式的癌症。虽然这项研究仍处于早期阶段，但我们对这项工作的潜力感到兴奋，希望它能对阿尔茨海默病起到同样的作用。”

Vendruscolo说:“这些结果表明，计算方法已经准备好与现有的抗体发现方法一起使用，从而能够探索治疗一系列人类疾病的新方法。”

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