一种人类酶可以减少痴呆小鼠模型中的神经毒性淀粉样蛋白

根据6月27日发表在开放获取期刊上的一项研究，一种天然存在的人类酶——称为亲环素40或CyP40——可以解开导致阿尔茨海默氏症和帕金森氏症的蛋白质聚集体公共科学图书馆生物学作者是坦帕市南佛罗里达大学的杰里米·贝克、劳拉·布莱尔和查德·迪基及其同事。这一发现可能为这些疾病提供一种新的治疗策略。

在大多数神经退行性疾病，错误折叠的蛋白质聚集体以形成称为淀粉样蛋白的不溶性丛。许多淀粉样蛋白在阿尔茨海默病患中的淀粉样蛋白和帕金森病中的α-突触核蛋白，含有氨基酸脯氨酸，其独特的结构诱导弯曲氨基酸链。那些弯曲有助于堆叠蛋白质的相邻区域，从而促进淀粉样蛋白形成。在正常蛋白质折叠期间，CYP40锁定在脯氨酸上，使它们定向为其特征链弯曲构象，但与大多数酶一样，它也可以反向操作，有助于不承受链子。

研究人员发现CYP40可以减少聚集的Tau的量，将其转化为更可溶的形式。在阿尔茨海默氏病的小鼠模型中，CYP40保存脑神经元的实验表达并救出了认知缺陷。相同的酶也分解α-突触核蛋白，与帕金森病相关的骨料。这是CYP40首次被证明可以将负责神经退行性疾病的淀粉样蛋白分解。

目前尚不清楚CyP40是如何减少聚集的，作者提供了两种可能性。酶可以结合到聚集的蛋白质，并通过逆转脯氨酸弯曲，帮助解开和分离氨基酸链。支持这一模型的是这样一种观察:当酶的作用受到抑制时，它在减少聚集物方面的效果较差。或者，酶可以结合到蛋白质在它形成聚集体之前，把它隔离起来，从而防止它聚集。

对这种酶的确切机制有更多的了解，可能有助于找到一种治疗策略以脯氨酸在淀粉样蛋白形成中的作用为中心。“发现CYP40可以解释的Tau和α-突触核蛋白的丛集表明它或超过40个其他具有相似活动的人类蛋白质之一可能具有在治疗神经变性的作用疾病,”布莱尔说。

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