新的研究揭示了RNA拼接错误是如何引发肌萎缩侧索硬化症和一种痴呆症的

肌萎缩性侧索硬化症(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)是一种罕见的相关神经疾病，以运动或认知能力的进行性恶化为特征，最常见的遗传原因可能是由于RNA剪接的错误，RNA剪接是将遗传指令翻译成功能性蛋白质的中间步骤。

在6月13日发表的一项新研究中细胞的报道来自哈佛医学院的研究人员表明，C9ORF72基因突变产生的有毒肽可以阻止剪接体的精确组装分子机器负责RNA剪接

受剪切错误影响的基因包括具有线粒体、神经元和基因表达功能的基因。这些过程之前与ALS和FTD,建议恢复正常剪接活动可能有潜力作为ALS患者的治疗策略,FTD或两者兼而有之。

“我们的研究结果表明，在遗传性肌萎缩性侧索硬化症(ALS)和颞叶萎缩性侧索硬化症(FTD)中发现的最普遍的突变会导致剪接体组装错误，”哈佛医学院细胞生物学教授、资深研究作者罗宾·里德(Robin Reed)说。“由于剪接是许多关键细胞功能的上游，更好地理解这一机制可以揭示新的方法来帮助患有这些疾病的患者，目前还没有有效的治疗方法。”

C9ORF72基因的一种特殊突变约占FTD病例的25%，在这种疾病中，大脑额叶神经细胞的逐渐丧失导致严重的行为和认知缺陷。这种突变也被认为是30%到40%的ALS(肌萎缩性侧索硬化症)遗传性疾病的诱因，这是一种致命的疾病，涉及对自主运动功能的控制逐渐丧失。大约五分之一的肌萎缩性侧索硬化症患者也会发展为颞叶萎缩性侧索硬化症。

C9ORF72突变导致长6个核苷酸的DNA小片段的大量拷贝异常积累，这些DNA片段被细胞加工成信使rna，信使rna是一种携带DNA指令的分子，用于生产蛋白质。这些外部信使rna编码所谓的二肽重复蛋白，其中两种，GR和PR，已被发现在人类、酵母和果蝇细胞中是有毒的。

到目前为止，人们还不清楚这些多肽是如何导致毒性的，但之前的研究表明，它们显著增加了剪接中的错误数量，剪接是编辑原始信使rna的细胞过程，其中包含必须删除的不必要片段，以准确编码蛋白质。

共同的主线

在他们目前的研究中，Reed和同事们发现GR和PR肽的存在会导致剪接体的组装失败，剪接体是进行RNA剪接的复杂分子机器。研究小组发现，这些有毒的多肽与剪接体的一种成分紧密结合，这种成分被称为U2 snRNP，导致它聚集在细胞的细胞质中，而不是它通常应该位于的细胞核中。

研究人员在多种细胞类型中观察到了这种现象，包括来自C9ORF72患者干细胞的运动神经元细胞．进一步的分析表明，失败的剪接体正确的组装导致了许多依赖U2 snRNP进行正常拼接的基因的拼接错误。

这些基因包括许多与线粒体功能有关的基因，线粒体是细胞的能量生成器，其功能紊乱之前被认为与肌萎缩性侧索硬化症有关。研究小组还发现了与神经元结构和生长有关的受影响基因，以及其他在基因表达细胞功能中起作用的基因，这些基因先前也与ALS和FTD有关。

“令人惊讶的是，这些肽是如何特定于U2 snRNP的。其他细胞过程似乎没有受到影响，而剪接则完全被阻断了。”“当这些肽在高水平表达时，它们对细胞是完全有毒的，但如果它们在足够低的水平产生，它们可以抑制依赖于u2的基因的拼接，这可能在疾病的发展中起一定作用。”

目前尚不清楚这些错误拼接事件是否以及如何与人类患者的肌萎缩性侧索硬化症、FTD或其他运动神经元疾病的发展有关。虽然C9ORF72突变占ALS和FTD遗传形式的大多数，但其他几种基因也受到牵连。此外，90%以上的肌萎缩性侧索硬化症病例是散发的，没有已知的遗传原因。

然而，错误的剪接在遗传性和散在性肌萎缩性侧索硬化症(FTD)以及脊髓性肌萎缩症(脊髓性肌萎缩症是Reed实验室此前发现的另一种运动神经元疾病，与肌萎缩性侧索硬化症共享生化途径)中都有涉及，这表明该过程是未来治疗发展的一个有前途的靶点。

里德说:“我们发现，RNA剪接的中断似乎是连接这些运动神经元障碍的共同线索。”“还需要进行更多的研究，但如果我们可以用所谓的剪接调节剂化合物纠正剪接错误，我们就可以防止线粒体、神经元轴突或神经肌肉连接等下游部位的破坏，这可能对治疗ALS和FTD有疗效。”

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