2017年6月19日

降低胆固醇的疫苗为预防心血管疾病提供了希望

在老鼠身上取得成功后，一种疫苗可能会使人们对高胆固醇和脂肪物质积聚引起的动脉狭窄(动脉粥样硬化)产生免疫。现在，在患者身上进行的一期试验已经开始，看看这些发现是否适用于人类。

这项研究今天(星期二)发表在《美国医学杂志》上欧洲心脏杂志他首次证明，用一种分子使转基因小鼠产生免疫是可能的抗体对抗一种叫做PCSK9 (Proprotein covertase subtilisin/kexin type 9)的酶，它在阻止血液中低密度脂蛋白胆固醇(“坏”胆固醇)的清除中发挥作用。

低密度脂蛋白胆固醇水平高的人，无论是由于基因遗传，还是由于不良的饮食和生活方式，过早患心血管疾病的风险要大得多。这些由动脉粥样硬化引起的心脏和血管疾病已超过感染，成为全世界疾病和死亡的主要原因。目前，他汀类药物可以用来降低低密度脂蛋白胆固醇，但它们必须每天服用，尽管它们通常具有良好的耐受性，但它们可能会对一些人产生不良的副作用。最近被批准的降胆固醇化合物是针对PCSK9的单克隆抗体，其效果非常有效，但其作用时间很短，导致频繁重复使用和成本高。

今天发表的研究表明，当AT04A疫苗被注射到喂食了高脂肪西餐的小鼠的皮肤下，以诱导高胆固醇与未接种疫苗的小鼠相比，动脉粥样硬化的发展减少了53%的胆固醇总量，动脉粥样硬化对血管的损害减少了64%，血管炎症的生物标志物减少了21-28%。此外，诱导的抗体在整个研究期间仍然具有功能，在研究结束时浓度仍然很高。

Günther Staffler博士是fascinis(开发AT04A的公司)的首席技术官，也是这项研究的作者之一，他说:“在整个研究期间，AT04A能够在治疗小鼠的循环中诱导特异性针对PCSK9酶的抗体。结果，胆固醇水平以持续和持久的方式降低，从而减少了动脉中的脂肪沉积和动脉粥样硬化损伤，并减少了动脉壁炎症。

“总胆固醇水平的降低与诱导抗体浓度显著相关，证明诱导抗体导致胆固醇降低，也最终导致动脉粥样硬化发展的减少。”由于在研究结束时，抗体浓度仍然很高，因此可以假设，在研究结束后的一段时间内，它们将继续降低胆固醇水平，从而产生持久的效果，正如之前的研究所显示的那样。

“如果这些发现成功地转化为人类，这可能意味着，由于接种疫苗后诱导的抗体持续数月，我们可以开发出一种持久的治疗方法，在第一次接种疫苗后，只需要每年一次加强剂。这将为患者带来更有效、更方便的治疗，以及更高的患者依从性。”

PCSK9酶是在肝脏中产生的，它会锁定低密度脂蛋白胆固醇受体，降低它们从血液中清除低密度脂蛋白胆固醇的能力。当注射AT04A时，身体会产生阻断PCSK9功能的抗体，从而增加LDL胆固醇受体的活性。

Staffler博士解释说:“AT04A的施用方式与疫苗类似。“然而，传统疫苗和我们的方法之间的区别在于，疫苗诱导的抗体是针对身体外来的细菌或病毒蛋白质(病原体)的，而AT04A诱导的抗体是针对身体产生的目标蛋白质(内源性蛋白质)的。这实际上是一种免疫治疗方法，而不是疫苗方法。”

2015年，奥地利维也纳医科大学临床药理学系开始了一项I期临床研究，在72名健康人群中研究AT04A和另一种分子AT06A，以评估其安全性和活性。这项研究预计将于今年年底完成。

在一篇相关的社论中，德国萨尔大学的Ulrich Laufs教授、英国布里斯托尔大学的Brian Ference教授和美国底特律韦恩州立大学医学院的Wayne State School of Medicine写道:“通过接种PCSK9疫苗预防动脉粥样硬化事件，进一步评估长期降低LDL胆固醇的效果似乎很有希望。”然而，他们表示，“在临床开发过程中，需要非常仔细地考虑安全性、人体反应以及非常重要但未知的长期免疫效应”。特别是，通过他汀类药物和其他药物降低总胆固醇与新发糖尿病的增加有关。“因此，使用针对PCSK9的疫苗长期降低LDL胆固醇的一个潜在安全问题是可能增加新发糖尿病的风险。短期来看，低密度脂蛋白胆固醇他汀类药物和PCS9抑制剂的降低作用似乎远远超过新发糖尿病的风险。”