COX-2抑制剂可以在一些癌症中逆转IDO1介导的免疫抑制

在临床前研究中，同意地表达蛋白质吲哚胺的肿瘤2,3-二恶英酶（IDO1）响应环氧氧基酶-2（COX-2）抑制剂Celecoxib（Celebrex），并且改善了T细胞的某些子集的渗透，使其更有可能响应抗PD1疗法。

该研究发表在癌症免疫学研究Benoit J. Van den Eynde，医学博士，德杜夫研究所路德维希癌症研究所教授，Université比利时布鲁塞尔的天主教鲁汶。

“一个关键挑战癌症免疫疗法是为了理解为什么有些患者对免疫疗法有反应，而其他许多患者没有，”Van den Eynde说。“如果我们理解了原因，我们就可以选择和治疗那些将从治疗中受益的患者，但最重要的是，我们可以设计策略，使免疫疗法在那些目前没有反应的患者中发挥作用。”

许多肿瘤使用IDO1作为保护自己的盾牌免疫攻击这解释了Van Den Eynde。他们中的一些人在攻击时开始建造并提高他们的盾牌细胞，这被称为适应性阻力。在这种肿瘤中，IDO1表达与炎症和t细胞浸润有关。

然而，一些肿瘤产生了IDO1组成型（连续），并在任何免疫发作前准备好并提出了它们的盾牌。这种肿瘤完全受到保护，可以通过立即禁用T细胞来防止T细胞攻击。“这就是我们所谓的内在抗性，可以解释为什么一些肿瘤是”冷“，而是没有被T细胞渗透的意义，”Van Dende说。

“我们希望了解使一些肿瘤的分子机制构成肿瘤表达IDO1，”他补充说。

Van den Eynde和同事利用两种人类黑素瘤细胞系，首次证明了COX-2及其产物前列腺素E2 (PGE2)通过MAPK、PKC和PI3K细胞信号通路导致IDO1的构成性表达。这些结果同样适用于其他人类肿瘤细胞系，包括肺癌、卵巢癌、头颈癌细胞系。Van den Eynde指出:“这些数据提供了证据，表明COX-2通过IDO1的结构性表达驱动肿瘤诱导的免疫抑制。”

接下来，他们表明，用组成型IDO1表达与人淋巴细胞和患者卵巢肿瘤异种移植物重构的免疫缺陷小鼠，其对Celecoxib以及IDO1抑制剂，Epacadostat响应。“用Cox-2抑制剂和IDO1抑制剂观察到的结果是相同的，这一情况是一个令人惊讶的是，Van den Dende说。“在具有两种不同的作用方式上具有两种作用的化合物总是非常有用的：如果肿瘤开始抵抗一种化合物，它们仍然可能对另一个化合物敏感。”

通过从广义研究所开采1,041种不同人类肿瘤细胞系的转录组织数据，研究人员发现了IDO1表达与COX-2 / PGE2轴的激活之间的相关性，包括胃，胰腺，肝脏和肺癌和肉瘤。

“我们的研究提供了明确的理由测试，在诊所，抗PD1免疫疗法和COX-2抑制剂的组合中进行测试，”Van Den Eynde说。“鉴于抗PD1和COX-2抑制剂已经批准用于不同背景的临床应用，这应该是简单的。”该团队的初步分析表明，约10％至5​​0％的人类肿瘤表达了IDO1，具体取决于瘤类型。

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