明确的基因组研究揭示了推动大多数髓质细胞瘤脑肿瘤的变化

迄今为止，对成神经管细胞瘤最全面的分析已经确定了造成75%以上脑肿瘤的基因组变化，包括两个新的可疑的癌症基因，它们只在最不了解的疾病亚组中发现。这项具有里程碑意义的研究来自一个国际研究联盟，由圣犹大儿童研究医院以及德国和加拿大的研究人员领导。研究结果发表在7月20日的科学杂志上自然。

综合基因组分析肿瘤来自近500名患者的正常组织发现了新的突变和基因失误。这些发现将有助于开发迫切需要的精准药物。这种靶向治疗旨在提高生存率，同时减少治疗相关的副作用。

“我们的目标是在分子水平上了解每个患者的肿瘤，以更好地定制裁缝，”圣裘德发育神经病系的助理成员，博士·诺科科特博士说。“本研究为全世界的神经肿瘤研究人员和临床医生提供了丰富的资源，以便更好地理解和瞄准这些肿瘤。”

Medulloblastoma是最常见的恶性小儿脑肿瘤。它每年在美国每年诊断为250至500人。大多数年龄小于16岁。有四个主要亚组：WNT，Sonic Hedgehog（SHH），第3组和第4组。亚组是由不同的遗传改变驱动的，在不同细胞中开始，通常表现出不同的临床结果。大约95％的WNT亚组患者成为长期幸存者，而第3例患者的约50％。目前没有针对3组和第4组肿瘤的有针对性的疗法，占65％至70％的肿瘤成神经管细胞瘤案例。

该分析由圣犹大大学的研究人员主导;德国癌症研究中心，海德堡;和多伦多的儿童医院这项研究是针对任何类型癌症的最大的全基因组测序研究之一。对491例髓母细胞瘤患者的肿瘤和正常组织进行全基因组测序或全外显子组测序。

研究人员还分析了1256名髓母细胞瘤患者的DNA甲基化和互补表观遗传数据，以及392名肿瘤患者的基因表达数据。基因组是几乎所有细胞内携带的一整套遗传信息。表观基因组与DNA的化学修饰有关，该修饰可调节基因组的活动。转录组是基因被表达的读出器。

“与更好的分析工具相结合的分层遗传，表观遗传和转录数据，导致以前在这一高度复杂和可变的癌症中错过的发现，”诺斯科特说。涂上共同作者AMAR GAJJAR，M.D.，ST.Jude of儿科医学院的主席：“利用先进的基因组技术来深入了解哪种遗传异常导致Medulloblastoma对开发有关疗法的相关模型至关重要。”

这些发现包括两个新的疑似致癌基因:KBTBD4和PRDM6。这些基因只在第3组和第4组成神经管细胞瘤中发现，以前没有与任何癌症相关。

KBTBD4是这些亚组中最常突变的基因。突变涉及在基因的相同小部分或“热点”中插入一个或两个氨基酸。正在进行研究以确定正常和突变蛋白的功能。预计KBTBD4蛋白可以与泛素连接酶结合起作用，即标记其他蛋白质以通过细胞再循环，但是诺斯科特表示，研究进一步以更好地了解正常和突变蛋白质的功能。

PRDM6是基因活动的表观遗传调节因子，其在第4组Medulloblastoma中具有众所周知的基因活性。有证据表明，增加的活性是由于DNA重新排列引起的“增强剂劫持”，该DNA重新分解了高活性增强剂来激活PRDM6表达。

PRDM6激活在第4组成神经管细胞瘤中占17%。如果PRDM6被证实是一种致癌基因，研究人员希望它将导致第4组成神经管细胞瘤的首个实验室模型的发展，这类肿瘤约占成神经管细胞瘤的40%。这种模型在临床进展中发挥着关键作用。

总的来说，综合分析导致鉴定患者肿瘤超过75％的患者肿瘤的改变基因和细胞途径。直到该研究，较少于突变突变次突变3和第4组Medulloblastoma。数据还揭示了不同Medulloblastoma亚组内的额外复杂性，特别是第3组和第4组肿瘤。“本研究中提供的髓母细胞瘤的更精细分类为患者的风险分层和更量身定制的疗法来打开途径，以促使促使其疾病的基因组改变，”Gajjar说。

研究人员可以通过St. Jude PeCan数据门户、R2:基因组学分析和可视化平台和PedcBioPortal for Cancer Genomics免费访问处理过的研究数据。

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