免疫抑制下潜对抗血管生成治疗的抵抗力

马萨诸塞州普通医院（MGH）研究团队已经确定了一种抗血管生成抑制剂的抗性背后的一种新机制 - 通过抑制新血管形成癌症的药物。在他们发表的报告中临床调查杂志，该团队基于Edwin L.钢铁实验室的MGH肿瘤生物学中的肿瘤肿瘤学肿瘤学肿瘤系统描述了抗血管生成治疗如何诱导抑制免疫系统的微环境，否则会有助于消除肿瘤。他们还开发了一种围绕这种阻力机制的潜在策略。

“涉及的解密和定位机制抵抗性抗血管生成治疗对于实现这一有前途的癌症治疗的全部潜力至关重要，“据本文共同高级作者，钢铁实验室副主任戴福穆拉说，博士说，博士兼博士学位。”不仅是第一个报告研究先天免疫细胞的抗血管生成癌症治疗的作用 - Ly6clow或非典型单核细胞 - 它也是第一个找到这些细胞的免疫抑制功能，并认为作为赋予抗抗的关键机制血管生成治疗。“

血管生成抑制剂 - 通常与传统治疗组合给药 - 通过限制新血管的生长，可以改善几种癌症的治疗，并通过“正常化”和周围的异常血管。瘤这会干扰化疗和放射治疗。但抗血管生成治疗的抗性限制了药物的生存效益。几项研究表明在免疫系统的抗性发展中的作用 - 特别是抑制免疫活性的原生性免疫细胞。但是这些细胞的特定子集是如何缺乏抵抗的贡献。

首先在小鼠模型中进行了一系列实验，首先揭示了阻断血管内皮生长因子（VEGF）途径的治疗 - 批准的抗血管生成药物的靶标 - 诱导单核细胞和中性粒细胞的积累。显而易见的是，非古典单核细胞的累积 - 一种先前被鉴定为巡逻血管的子集，并且可能在肺癌中具有抗肿瘤作用 - 是对结直肠癌中的免疫抑制肿瘤微环境的影响。

研究团队确定了VEGF阻断诱导CX3CL1在肿瘤细胞上的分子表达的信号通路，吸引非古典单核细胞携带匹配受体。反过来，那些细胞用另一个称为CXCL5的分子吸引中性粒细胞;和免疫细胞的表达因子抑制T细胞增殖，降低对肿瘤的总体免疫应答。抗血管生成治疗前后的人类患者的活检样品揭示这些趋化因子的表达 - 吸引免疫的分子细胞- 响应抗VEGF治疗而增加。

由于几种实验阻断途径的方法改善了抗VEGF治疗在小鼠模型中的效果，团队与马萨诸塞州的技术研究所合作开发了潜在的基因治疗方法。利用纳米粒子输送的RNA干扰对CX3Cl1及其受体之间的相互作用，该方法显着降低了非古典单核细胞的渗透到处理过的肿瘤中，并增加了抗VEGF治疗的有益效果鼠标模型。

“抗血管生成治疗药物可以提高抗血管生成治疗药物的疗效，并有助于满足其对癌症的承诺，”哈佛医学院放射肿瘤学（HMS）的副教授Fukumura表示。“我们的研究对抗VEGF的新抵抗机制揭开了揭开治疗抗抵抗力的分子机制为治疗实体肿瘤的新颖和有效免疫治疗策略的发展提供了基础。“

Rakesh K. Jain，博士学位，钢铁实验室主任和联合高级作者临床调查杂志报告，补充说：“肿瘤也通过免疫检查点分子如PD-1和CTLA-4等免疫检查分子逃脱，这是最近批准的药物的目标。但这种策略仅在一些肿瘤类型中有效，只有一小部分患者。基于我们关于非典型单核细胞的免疫抑制作用的研究结果的治疗策略可能证明与那些批准的免疫检查点抑制剂具有协同作用。“Jain是HMS放射肿瘤学（肿瘤生物学）的厨师教授。

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