晚期突变可能在自闭症中扮演重要角色

一项结合了三种基因测序技术、对近6000个家庭进行的研究发现，怀孕后发生的突变在自闭症中起着重要作用。由波士顿儿童医院、麻省理工学院和哈佛大学博德研究所的研究人员领导的一个团队今天在《科学》杂志上报道了这一发现自然神经科学。

在过去的十年里，有超过60种不同的突变基因已与之相关自闭症谱系障碍(ASD)，包括自发、非遗传性(从头)突变。但是很多自闭症仍然无法解释。该研究由波士顿儿童研究所的第一作者Elaine Lim博士和波士顿儿童研究所的高级作者Christopher Walsh博士领导，深入研究了新生突变的一个新兴类别:那些只在我们细胞的一个亚群中发现的突变。

De Novo突变可以在父母的精子或卵中发生，或者它们可以在胚胎细胞中产生施肥后发生。这些被称为后触诊突变或PZMS（也称为体细胞突变)。在胚胎发育过程中，pzm发生得越晚，携带它们的细胞就越少，使得它们更难被检测到。

“如果突变处于所有细胞的非常小的细胞，则会错过whole-exome测序,”林说。

发现post-zygotic突变

为了查找PZMS，LIM，Walsh及其同事获得了先前收集的全面排序数据，由Simons基金会自闭症研究倡议（SFARI）Simplex收集提供，自闭症测序联盟和自闭症发言。然后，他们使用三种独立的测序技术并行地重新开始这些儿童的一些DNA。

基于他们的发现，他们将7.5%的ASD受试者的新生突变归类为PZMs。其中83%的人在对他们基因组序列的原始分析中没有被发现。

一些受影响的基因已知已被称为与自闭症或其他神经发育疾病（例如SCN2A，HNRNPU和SMARCA4）相关，但有时以不同方式影响这些基因。许多其他人都被称为活跃的基因脑开发（如KLF16和MSANTD2），但先前没有与ASD相关联。

在之前的研究中，这些基因的连接可能在敲击基因功能的突变上的较早的研究之前错过了。“我们发现的一些后古突变代表了功能的增益，而不是丧失功能，”LIM表示，他也与Wyss的生物学启发工程研究所相关联。

asygdala和自闭症

为了估计突变的发育时间和受影响的大脑区域，Lim, Walsh和同事们通过BrainSpan项目比较了他们的测序数据(大部分来自血液DNA样本)和公开获得的来自代表不同年龄(产前到成人)的大脑尸检的基因表达数据。

“通过重叠数据，我们可以开始映射大脑的位置，这些基因被表达，并且当在开发过程中发生突变时，”LIM说。

这些分析表明，ASD受试者的pzm不成比例地出现在杏仁核表达的基因中。“这让我们很兴奋，因为杏仁核被认为是自闭症患者大脑的一个重要区域，”Lim说。

我们动态发展的大脑

总体而言，该作品增加了癫痫，智力，智力，精神分裂症等复杂的脑疾病，可能来自非遗传物，例如癫痫症，智力残疾，精神分裂症和大脑畸形。突变在产前发育期间发生这种情况。

“我们已经知道pzm是癫痫的一个重要原因，但这项工作提供了迄今为止最好的证据，他们是相关的自闭症沃尔什说，他也是霍华德·休斯医学研究所的研究员。“因此，现在考虑哪些其他精神疾病可能对pzm有影响是令人兴奋的。”

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