研究人员发现了常见心力衰竭药物潜在疗效的新机制
受体阻滞剂药物在治疗心力衰竭中起着关键作用，防止儿茶酚胺(肾上腺素和去甲肾上腺素等物质)对心脏的轰击，这类物质会使心脏过度兴奋和紧张。但并非所有心力衰竭患者对受体阻滞剂都有反应，原因尚不清楚。现在，天普大学刘易斯·卡茨医学院(LKSOM)的研究人员在一项新的研究中指出，β -肾上腺素能受体3 (β3AR)——一种新的β受体阻滞剂靶点——功能障碍和随之而来的关键心脏保护磷脂的下降可能是导致这种现象的原因。
这种心脏保护分子被称为鞘氨醇1-磷酸1 (S1P)，可以防止心脏细胞在发生以下事件后死亡心脏病和心脏失败．Walter J. Koch博士解释说:“心力衰竭中S1P水平越高，结果越好。”Walter J. Koch博士是心血管医学W.W. Smith教授、药理学教授和LKSOM转化医学中心主任，同时也是这项新研究的高级研究员。
根据科赫博士的说法，受体阻滞剂药物通过衰减过度活跃的-肾上腺素能受体信号来增加S1P水平，大多数药物选择性地作用于β1ARs。“但是这些药物也可以对β3AR产生刺激作用，促进β3AR的活性，”他说。“我们的新研究表明，当β3AR功能失调时，S1P的保护作用就会消失。”
该研究结果于7月3日发表在《纽约时报》的网站上美国心脏病学会杂志．
Alessandro Cannavo博士是LKSOM转化医学和药理学中心的研究助理，也是这份新报告的主要作者，他解释说:“我们的团队已经花了十多年的时间来研究受体阻滞剂的机制。”“我们知道，一种名为GRK2的激酶位于β -肾上腺素能受体激活的下游，负责下调(减少产量)S1P受体1 (S1PR1)，它在心脏保护信号传递中起作用。我们还在大鼠身上证明，通过基因疗法恢复S1PR1可以纠正心力衰竭。”
在他们的新研究中，科赫博士和同事更深入地研究了导致S1PR1在心力衰竭中下调的机制，以及常用的美托洛尔对S1P的影响β受体阻滞剂药物。在暴露于异丙肾上腺素的细胞中进行的实验(模拟心力衰竭的情况)表明，美托洛尔治疗可以阻止S1PR1的下调。显微镜研究显示，异丙肾上腺素可触发S1PR1的内化，受体从细胞表面的活性前沿撤退到细胞内部，而美托洛尔则产生相反的效果。
研究人员进一步在小鼠中表明，美托洛尔或S1P治疗有效地阻止了心脏病发作后的心力衰竭进展。为了确定这些效应是否与β3AR有关，科赫博士的团队在β3AR敲除小鼠身上进行了一系列实验。尽管使用美托洛尔治疗，但β3AR敲除动物的S1P水平仍然很低。此外，在β3AR缺失的情况下，美托洛尔不能改善心肌梗死后的心脏损伤，而在β3AR表达正常的小鼠心肌梗死后，美托洛尔改善了心功能。
样本分析心服用β1AR阻滞剂的失败患者证实了这些发现的临床相关性。与未接受治疗的患者相比，接受药物治疗的患者血液中S1P水平显著升高。
canavo博士说:“在精准医疗的概念中，我们的研究表明，改变的β3AR或S1P信号通路可能导致临床实践中通常观察到的人类患者对β受体阻滞剂的不同反应。”
“从机制上讲，我们已经确定了一种新的方法，通过β1AR阻滞剂阻止疾病的进展心脏衰竭因此β3AR必须是活跃的，美托洛尔才能起作用，”科赫博士补充说。
该团队下一步计划探索β3AR缺乏活性的β受体阻滞剂的效果。
