对于小鼠来说,过多的肌糖原会损害耐力运动的表现
![This visual abstract depicts how although glycogenin is thought to be essential for glycogen synthesis, Testoni et al. show that glycogenin-deficient animals still make glycogen. Surprisingly, glycogen accumulates in striated muscle affecting functionality, including decreased exercise endurance. These findings impact our understanding of glycogen storage disease XV where patients lack glycogenin-1 and accumulate muscle glycogen. Credit: Testoni et al./<i>Cell Metabolism</i> 2017 对于小鼠来说,过多的肌糖原会损害耐力运动的表现](https://scx1.b-cdn.net/csz/news/800a/2017/formicetoomu.jpg)
2009年,尤塞恩·博尔特(Usain Bolt)创造了100米短跑的世界纪录,这在很大程度上要归功于一种叫做糖原的碳水化合物。这种分子储存在骨骼肌中,随后释放,为短暂而剧烈的身体活动提供能量。糖原生物学的基础被认为是很完善的,但7月5日在该杂志上发表了一项针对啮齿动物的研究细胞代谢颠覆了长期存在的假设。令人惊讶的是,研究人员发现糖原合成不需要糖原蛋白,高糖原水平实际上会损害小鼠耐力肌肉的表现。
“这些发现改变了我们对糖原合成和糖原在肌肉生理学中的作用,”生物医学研究所(巴塞罗那IRB)资深作者Joan Guinovart说。“从临床的角度来看,我们的研究还揭示了糖原储存病XV的潜在机制,这是一种最近首次在人类中描述的遗传疾病。”
在骨骼肌中,快速收缩糖酵解纤维将糖原作为无氧代谢的主要能量来源,用于维持短暂的高强度活动。另一方面,慢肌纤维利用氧化代谢进行长时间的低强度活动。几十年来,科学家们已经知道肌糖原水平与剧烈运动表现密切相关。人们普遍认为糖原合成需要一种叫做糖原的酶,它催化由葡萄糖分子组成的糖链的形成。
一种叫做拉福拉氏病的致命神经退行性疾病说明了正确糖原合成的重要性。由于有毒糖原团块在神经元和其他类型的细胞中堆积,这种疾病的患者通常会经历严重的癫痫发作、运动障碍、肌肉痉挛和痴呆。金诺华和他的团队认为,通过消耗糖原来阻断糖原合成可以提供一种有效治疗这些患者的方法。
为了验证这一想法,Guinovart和巴塞罗那IRB的第一作者Giorgia Testoni制造了糖原缺陷小鼠,并检测了对细胞中糖原积累的影响。令他们惊讶的是,他们在这些老鼠的肌肉组织中发现了大量的糖原。尽管糖原水平较高,但糖原缺乏的小鼠表现不如正常小鼠,在跑步机上跑步时更早到达疲惫,跑的距离更短。老鼠的跑步时间比平时慢了30%,行走的距离也缩短了50%。糖原缺乏小鼠耐力表现不佳的原因是,小腿的慢收缩肌肉开始类似于快收缩肌肉,从氧化代谢转向糖酵解代谢。
与他们最初的预期相反,Guinovart和他的团队并没有为Lafora病患者发现新的治疗方案,因为糖原缺乏并没有像他们最初怀疑的那样阻止糖原积累。然而,该结果可能解释了糖原蓄积病XV患者的肌肉缺陷。2014年首次报道,患有这种疾病的患者出现糖原缺失骨骼肌和肌肉虚弱,尽管糖原水平很高。
“人类患者和糖原缺乏患者之间惊人的相似之处老鼠我们在我们的研究中使用的方法可以为理解糖原储存病XV的分子基础和开发这种新描述的疾病的有效治疗开辟新的途径,”Guinovart说。
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