与遗传性神经内分泌肿瘤相关的新突变

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤是一种罕见的神经内分泌肿瘤，具有很强的遗传成分。有一半的基因改变导致了遗传易感性，这些基因编码了参与克雷布斯循环的酶，克雷布斯循环是一种参与细胞呼吸的代谢途径。西班牙国家癌症研究中心(CNIO)的遗传内分泌癌症小组的一项研究，并发表在该杂志上临床癌症研究，发现了与此周期相关的新基因，这些基因参与了这些肿瘤的发展。

在被诊断为嗜铬细胞瘤或副神经节瘤的患者中，大约40%的患者(被认为是同一种疾病，但影响了身体的不同部位)存在着与这些疾病相关的易感基因的种系改变。这一特征为他们赢得了迄今为止已知的具有最强遗传成分的肿瘤的可疑荣誉。

在过去的几年中，遗传内分泌癌症组一直致力于利用最新的测序技术发现具有遗传易感性的新基因。除了2011年在遗传性嗜铬细胞瘤患者中发现的MAX种系突变外，2015年还发现了一个涉及克雷伯斯循环(Krebs cycle, MDH2)的新基因，该基因导致嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的遗传易感性。MDH2的突变,以及其他基因参与三羧酸循环(跳频和SDH基因等)造成的积累oncometabolites抑制各种酶的活动涉及DNA脱甲基作用,导致某些地区的甲基化DNA-CpG岛屿飞行;最终,基因表达的改变。

这项研究发表在最新一期的《临床癌症研究，研究人员选择肿瘤这些样本显示了这种高甲基化的特征模式，但没有任何已知的突变。通过对克雷布斯循环中所有相关基因的大规模测序，以及对该循环的中间体和肿瘤的甲基化谱的研究，作者已经确定了几个易感基因可能会导致这种疾病。

在这项研究中，作者们发现，在一个患有9个转移性肿瘤的患者身上发现了GOT2基因的种系突变，这种突变会增加编码酶的活性。此外，作者描述了两名患者异常罕见的突变:一种推断是在SDHC基因，另一种推断是在idh1 -第三种是在该基因中确定的。最后，在一项针对60多名神经内分泌肿瘤患者的扩展研究中，一种新的易感基因，IDH3B，与副神经节瘤的发展有关。

的识别突变在克雷布斯循环中基因特别重要，考虑到病人该研究的领导者、遗传遗传癌症小组的Alberto Cascón解释道。“克雷布斯循环可能是这些肿瘤的阿喀琉斯之踵，因此是未来治疗的一个潜在目标，”该小组负责人、开展该研究的团队成员Mercedes Robledo补充说。

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