研究表明，个人新抗原疫苗可促使患者产生强烈的抗肿瘤反应
来自达纳-法伯癌症研究所、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的科学家报告说，一种针对肿瘤细胞上独特的“新抗原”的个人癌症治疗疫苗已被证明能刺激黑色素瘤患者产生有效、安全、高度特异性的免疫抗肿瘤反应。
这项研究由自然“提供了为患者量身定制的个人疫苗的原则证明肿瘤该报告的资深作者凯瑟琳·j·吴医学博士领导的研究人员说:“接种疫苗后，可以产生并对患者的肿瘤产生高度特异性的反应。”她是达纳法伯、布罗德研究所和哈佛医学院的研究员。
科学家们表示，虽然大多数治疗方法都是基于“一刀切”的医学模型，但“我们早就认识到癌症每个病人的肿瘤都是不同的。随着最近技术的进步，现在有可能创造一种适合针对个体肿瘤的治疗方法。”
研究人员说，这些结果证明了新抗原疫苗的进一步发展，无论是单独使用还是与检查点抑制剂等其他免疫治疗武器联合使用。这种名为neoax的疫苗能激发患者免疫系统的强烈活动，而副作用则可以忽略不计。
该报告的第一作者是Dana-Farber的Patrick A. Ott医学博士和Zhuting Hu博士。其他资深作者包括布罗德研究所和马萨诸塞州总医院的Nir Hacohen博士，Edward Fritsch博士，前Dana-Farber博士，现就职于马萨诸塞州剑桥的Neon Therapeutics，以及布罗德研究所的Eric Lander博士。
抗原分子会出现在细胞刺激免疫系统。新抗原是细胞表面的分子，由DNA突变产生癌症细胞但不是在正常细胞科学家们说，这使得新抗原成为免疫治疗癌症的理想靶点。在一期试验中使用的疫苗含有多达20种新抗原，这些新抗原来自于单个患者的肿瘤。这些疫苗被注射给患者，以训练他们的免疫系统识别这些新抗原，目的是刺激免疫系统摧毁显示这些新抗原的癌细胞。
虽然其他免疫疗法，如检查点抑制剂药物，也会引发针对癌症新抗原的免疫反应，但它们不是专门设计的。它们还可以诱导对正常组织抗原的反应，导致免疫系统攻击正常组织，并在一部分患者中引起毒性。研究人员发现，个人疫苗能诱导T细胞聚焦响应对抗几种肿瘤新抗原，超出了现有免疫疗法的正常反应。
该疫苗接种了6名黑色素瘤患者，他们的肿瘤已经通过手术切除，并且被认为复发的风险很高。手术后平均18周开始接种疫苗。在接种疫苗后的中位数25个月，6名患者中有4名没有癌症复发的证据。另外两名患者的癌症已经扩散到肺部，在接种疫苗后疾病复发。在这一点上，他们开始使用药物派姆单抗治疗，这种药物抑制PD-1免疫检查点。根据影像学扫描，这两名患者的肿瘤都完全消除了，并且没有疾病。
研究结果表明，个性化的新抗原疫苗有可能克服癌症治疗中的两个主要障碍。
一个是肿瘤的异质性，即肿瘤是由具有多种不同特征的细胞组成的，这通常会使癌症逃避针对具有单一遗传异常的恶性细胞的药物。由于该疫苗含有来自肿瘤的许多不同的新抗原，针对多种遗传类型的肿瘤肿瘤细胞．Wu补充说，在这方面，新抗原疫苗产生的反应类似于新浪潮的联合疗法，后者在治疗通常对单一药物产生耐药性的癌症方面显示出更大的前景。她说:“我们正在利用免疫系统的自然能力来检测和攻击许多目标抗原，就像我们每次受到感染时所做的那样。”
治疗癌症的第二个障碍是产生一种针对癌细胞的免疫反应，同时避开正常的细胞和组织。该报告称，该疫苗实现了这一目标，它似乎几乎没有“脱靶”效应，仅在疫苗注射部位引起类似流感的症状、疲劳、皮疹和刺激。
尽管几十年来人们一直在尝试开发有效的癌症治疗疫苗，但它们大多未能产生有效的抗肿瘤免疫反应。该研究的作者说，这是因为这些疫苗通常是用与正常细胞上的抗原过于相似的肿瘤抗原制成的:因此，身体产生较弱的免疫反应，以避免伤害正常细胞，这一过程被称为免疫耐受。相比之下，新抗原疫苗是为每个患者定制的，使用的抗原是由患者癌症特有的突变产生的，只存在于癌细胞上，因此绕过了自然免疫耐受过程。
为了制造这种疫苗，对患者的肿瘤样本和来自患者血液的正常DNA进行了全外显子组测序，以揭示仅在肿瘤遗传程序中存在的突变。由于DNA中存在一些突变，但该基因没有合成RNA和蛋白质，研究人员使用RNA测序来识别导致突变RNA产生的突变，然后通常将其转化为蛋白质。
由于T细胞只能识别由免疫系统的HLA分子“呈递”给它们的新抗原，因此制造疫苗的关键步骤是使用计算机算法来预测哪些新抗原肽会与HLA分子强烈结合，从而被T细胞识别。近年来，NetMHC等算法的发展使得选择hla结合的新抗原肽用于疫苗成为可能。将该工具应用于6名患者的肿瘤样本，为每位患者的个人疫苗提供了数十种独特的新抗原。
最后，合成了所选的新抗原肽，并与佐剂混合——佐剂是一种有助于启动免疫反应的生化物质。然后将疫苗注射到患者的皮肤下，先注射五剂疫苗，然后再注射两剂疫苗。
该疫苗旨在产生两种T细胞对新抗原的反应——CD8+杀伤细胞和CD4+辅助细胞。当研究小组监测疫苗对每个患者免疫系统的影响时，他们发现这两种T细胞确实都被疫苗激活了，并且可以识别与HLA分子结合的新抗原。最重要的是，许多T细胞能够直接识别肿瘤细胞，这表明疫苗已经触发了肿瘤特异性免疫反应这可以针对病人的肿瘤。
科学家们说:“未来的新抗原疫苗试验将招募更多的晚期疾病患者来测试疫苗的功效，利用改进的预测抗原呈递的方法来提高有效的新抗原的数量，并测试与检查点封锁和其他免疫疗法的协同作用。”如果在随后的试验中成功，一个人疫苗有可能应用于任何含有足够数量的新抗原的癌症。”
