揭示肿瘤免疫治疗耐药性的原因

在肿瘤免疫治疗中，人体自身的防御系统被激活来对抗肿瘤细胞。然而，对于大多数患者来说，肿瘤细胞会对所使用的治疗产生耐药性。苏黎世大学和苏黎世大学医院的研究人员目前在皮肤皮肤黑色素瘤中发现，一种表观遗传控制蛋白是产生这种抗性的关键。

癌症是全球第二大常见死因。直到最近，癌症转移患者的治愈机会癌症低，像这样的癌症，手术切除远端转移在各种器官或他们的局部治疗使用放射治疗通常是不成功的。同样，化疗的使用也受到其毒性全身副作用的限制。肿瘤免疫治疗已经使用了好几年，一些转移性癌症患者对这种治疗显示出良好的反应。

这些免疫疗法，也被称为检查点抑制剂，允许身体自身的免疫系统更好地检测和摧毁癌细胞。问题是，随着时间的推移，癌细胞会对触发的免疫反应产生抵抗力。现在，苏黎世大学和苏黎世大学医院的研究人员发现了一种机制，在这种耐药性的发展中起着核心作用。

免疫细胞不能检测到抵抗癌细胞

癌细胞通过下调这些特征来产生耐药性免疫细胞用于检测癌细胞。这些包括通过所谓的MHC I类分子呈现肿瘤抗原。这些分子在癌细胞表面呈现肿瘤特异性肽，这样免疫细胞就能看到它们，而T细胞更能看到它们。此外，癌细胞产生特定的免疫分子并触发免疫抑制过程。这些变化的相互作用使得癌细胞对免疫细胞几乎是不可见的，因此免疫治疗变得无效。“到目前为止，这些变化的潜在机制在很大程度上是未知的，”苏黎世大学解剖学教授卢卡斯·索默(Lukas Sommer)说。

通过抑制表观遗传控制蛋白提高抗肿瘤作用

由苏黎世大学医院免疫学系主任Onur Boyman领导的研究小组现在发现，表观遗传控制蛋白Ezh2在癌细胞如何产生这种耐药性中起着关键作用。利用动物模型，研究人员已经证明，在使用检查点抑制剂或免疫刺激白介素-2治疗恶性皮肤黑色素瘤期间，肿瘤肿块最初缩小。

然而，随着时间的推移，皮肤癌细胞产生了更多的Ezh2。结果，呈递MHC I类分子的抗原和皮肤黑色素瘤特异性抗原被抑制，同时抑制免疫的免疫抑制模块的活性细胞增加了。皮肤癌症细胞因此对免疫系统来说几乎是看不见的，并开始以不受控制的方式再次繁殖。Onur Boyman说:“一旦我们用药理抑制剂阻断了表观遗传调节因子Ezh2的活性，免疫疗法的疗效就会提高。”肿瘤缩小得更明显肿瘤自由生存得到了延长。”

研究结果发表在细胞的报道。

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