针对皮肤-脑癌的干细胞治疗

来自布里格姆妇女医院(BWH)和哈佛干细胞研究所(Harvard Stem Cell Institute)的研究人员找到了一种可能的方法来杀死转移到大脑的肿瘤细胞。该团队已经开发出可以通过颈动脉输送干细胞的抗癌病毒，并将其应用于临床相关小鼠模型的脑转移瘤。研究人员报告了这些临床前模型的脑转移性皮肤癌细胞的消除，从而延长了存活时间。这项研究于本周发表在该杂志的网站上PNAS，还描述了将这种疗法与免疫检查点抑制剂结合的策略。

“转移性大脑肿瘤——通常来自肺癌、乳腺癌或皮肤癌——是大脑中最常见的肿瘤，约占晚期黑色素瘤转移的40%。BWH神经外科干细胞治疗和成像中心(CSTI)主任、医学博士Khalid Shah说:“目前对这类患者的治疗选择有限，特别是在有许多转移的情况下。”“我们的研究结果首次揭示了用装载干细胞的溶瘤病毒靶向多个脑转移沉积的方法，这种病毒可以特异性地杀死分裂肿瘤细胞。"

在他们寻找新的肿瘤特异性治疗方法，可以靶向多个脑转移而不损害邻近组织，研究团队首先开发了不同的BRAF野生型和突变小鼠模型，更接近于在患者中看到的。他们发现，向这些临床前模型的颈动脉中注射来自患者的、寻找大脑的黑色素瘤细胞，会在整个大脑中形成许多转移性肿瘤，这与在晚期黑色素瘤患者中看到的情况相似。注射的细胞表现出能让它们进入大脑的标记，并被标记上生物荧光和荧光标记，以便通过成像技术进行跟踪。

为了设计出一种潜在的新疗法，研究人员设计了一组骨髓源性间充质细胞干细胞它含有溶瘤性单纯疱疹病毒(oHSV)，能杀死分裂的癌细胞而不伤害正常细胞。沙阿和他的同事之前的研究表明，不同类型的干细胞自然地被大脑中的肿瘤所吸引。在首次验证注射到大脑的干细胞会转移到多个转移部位，而不是在他们的模型中无肿瘤区域后，该团队将装载oHSV的干细胞注射到转移小鼠的颈动脉中。将装载了oHSV的干细胞注射到颈动脉与接受未改变干细胞或对照组注射的模型相比，这一可能的临床应用策略导致肿瘤生长明显减慢，生存期增加。装载oHSV的干细胞最终被oHSV介导的溶瘤作用杀死，阻止了工程细胞在大脑内的持续存在，这是这些干细胞治疗使用中一个重要的安全成分。

由于越来越多的证据表明，宿主的免疫反应可能对溶瘤病毒治疗的疗效至关重要，Shah和他的同事还开发了一种免疫活性黑色素瘤小鼠模型，并探索了用装载ohhsv的干细胞和免疫检查点阻断剂(如靶向PD-1/PD-L1通路的阻断剂)治疗。他们发现PD-L1免疫检查点阻断显著提高了以干细胞为基础的溶瘤病毒治疗在黑色素瘤脑转移中的疗效。

“我们目前正在开发类似的动物脑转移模型，从其他类型的癌症，以及新的溶瘤病毒，有能力特别杀死各种耐药的肿瘤细胞沙阿说。他还是哈佛医学院(Harvard Medical School)的教授和哈佛干细胞研究所(Harvard Stem Cell Institute)的首席教员。“我们希望我们的发现将克服与当前临床程序相关的问题。这项工作将直接影响临床试验的设计溶瘤细胞的病毒为转移性肿瘤大脑中。”

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