阻止酶与阿尔茨海默氏症可能反向记忆丧失

老年痴呆症患者的大脑中,许多基因的需要形成新的记忆是由基因关闭封锁,导致患者的认知能力下降。

麻省理工学院的研究人员已经表明他们可以扭转记忆丧失在老鼠通过干扰形式封锁的酶。酶,称为HDAC2,基因由冷凝如此紧密,他们也无法表达。

多年来,科学家和制药公司一直试图开发药物阻止这种酶,但大多数这些药物也块HDAC家族的其他成员,这可能导致有毒副作用。麻省理工学院的研究小组已经发现一种精确目标HDAC2,通过阻断其与绑定交互伙伴叫Sp3。

“这是令人兴奋的,因为第一次我们发现特定机制HDAC2调节突触基因表达麻省理工学院的主任Li-Huei说:“蔡Picower研究所学习和记忆和该研究的资深作者。

阻塞机制可以提供一种新的方式来治疗内存老年痴呆症患者。在这项研究中,研究人员用一个大干扰HDAC-2蛋白质片段,但是他们计划寻求小分子药物更容易部署。

Picower研究所博士后Hidekuni Yamakawa Jemmie程,杰伊Penney是这项研究的主要作者,发表在8月8日版细胞的报道。

难忘的交互

2007年,蔡首次发现阻塞HDAC活性可以逆转小鼠的记忆丧失。hdac有几类,其主要功能是修改组织蛋白在DNA后台打印,形成一种叫做染色质的结构。这些修改染色质浓缩,使基因的DNA被表达的可能性较小。

人类细胞有十几个形式的HDAC和蔡后发现HDAC2负责memory-linked基因的封锁。她还发现HDAC2是提升人类阿尔茨海默氏症病人和在一些疾病的小鼠模型。

“我们认为HDAC2充当主调节器的记忆基因表达,在阿尔茨海默病升高所以导致表观遗传的封锁这些记忆基因的表达,”她说。“如果我们可以删除封锁通过抑制或减少HDAC2 HDAC2活动水平,那么我们就可以消除所有的封锁和恢复表达这些基因所必需的学习和记忆。”

大部分的现有HDAC抑制剂阻止HDAC2也影响HDAC-1,这有有毒的副作用,因为HDAC1是必要的细胞增殖,尤其是在白色和红色的血细胞的生产。

找到一个目标HDAC2更具体地说,蔡着手帮助识别蛋白质酶结合记忆形成所需的基因。首先,她分析基因表达数据从尸检脑样本没有阿尔茨海默氏症的人,包括28个大脑HDAC-2高水平和35水平较低。这个搜索产生了超过2000个基因的水平密切匹配HDAC2水平,表明这些基因可能与HDAC2并肩工作。

基于他们已经知道了这些基因的功能以及它们如何身体与HDAC2交互,然后研究人员挑出三个基因进行进一步的测试。这些测试表明基因称为Sp3需要招募HDAC2染色质颁布的封锁memory-linked基因。

研究人员还研究了基因表达数据从后期的老年痴呆症患者的大脑,发现一个几乎完美的HDAC2和sp3水平之间的相关性。

具体目标

然后研究人员探索将会发生什么如果他们降低Sp3水平在阿尔茨海默病小鼠模型。在这些老鼠,相同类型的先前研究阻断HDAC2的影响,他们发现绝大Sp3也恢复了老鼠形成长期记忆的能力。

研究人员使用一种短RNA链执行基因在这些实验“击倒”,但这种方法是有用的潜在恢复记忆功能在人类患者,科学家可能需要开发一种药物的形式小蛋白质或化合物。

为此,研究人员确定了部分HDAC2蛋白质结合Sp3。设计时神经元过度生产HDAC2片段,片段吸收掉了大部分的可用Sp3,阻止它绑定HDAC2和释放封锁memory-linked基因。此外,片段没有干扰细胞增殖,表明这种更有针对性的方法就不会更一般的HDAC抑制剂的副作用。

的蛋白质片段,研究人员用来阻止交互在这项研究中大约有90个氨基酸,这可能是太大使用药物,因此,研究人员希望确定一个小段,仍将有效,或找到一个化合物,也会扰乱Sp3-HDAC2交互。

蔡还希望进一步研究其他的一些基因被发现与HDAC2,希望识别其他药物靶点。她也计划去探索是否这种方法可能是有用的在治疗其他疾病涉及的HDAC2水平升高,如创伤后应激障碍。