BRAF激酶 - 无活性突变体诱导肺腺癌

在几乎一半的人肺腺癌中发起的致癌事件仍然是未知的，使选择性靶向疗法的发展复杂化。然而，这些肿瘤涉及许多改变而没有明显的致癌功能，包括BRAF-失活突变。西班牙国家癌症研究中心（CNIO）的研究人员已经证明，对应于人BRAF（D594A）突变的小鼠中的内源BRAF（D631A）激酶 - 活性同种型的表达，触发体内肺腺癌，表明BRAF-灭活突变是在肺癌发生中引发事件。

本文，发表在自然，表示MAPK途径的信号强度不仅在肿瘤发育中的关键决定因素，而且在决定性质方面是癌症-起始细胞和最终产生的肿瘤表型。

RAS-MAPK信号级联是将信号从膜受体传递到细胞核的中心节点。该途径在相当一部分人类癌症中异常激活。也有大量证据表明，RAS-MAPK信号升高导致细胞毒性，这可能是肿瘤发生早期癌症进展的自然屏障。这些发现表明，RAS-MAPK活性的定义阈值对于体内平衡和恶性转化都是必需的，但缺乏令人信服的遗传证据。

对不同人类癌症的突变分析最近发现了BRAF热点中的肺腺癌，它是RAS-MAP激酶途径的一个组成部分，导致失活突变V600E激活替代蛋白是其他肿瘤(如黑素瘤)的主要致癌形式。然而，braf不活跃突变体对肺癌症进展尚不清楚。

使用公共数据库，研究人员已在KRAS驱动的人肺肿瘤的子集中鉴定出灭活BRAF突变。随后，使用小鼠模型，研究人员已经复制了这些观察结果，表明致癌kras和无活性braf的共表达明显增强了肺的发作腺癌。此外，当晚期肿瘤中失活Braf突变被基因诱导时，这种组合加速了肿瘤的进展。令人惊讶的是，在同一项研究中，研究人员显示，单个来说，Braf失活突变也是导致肺腺癌出现的致癌事件。

本文提供了第一个遗传证据，证明了激酶失活BRAF突变诱导肺腺癌发育。此外，结果表明，肺腺癌患者的低催化BRAF可以根据选择性CRAF抑制剂受益于治疗。

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